Metformin ist wegen seiner guten Wirksamkeit, des geringen Hypoglykämierisikos und fehlender Gefahr der Gewichtszunahme nach wie vor die Nummer 1, was die Therapie des Typ-2-Diabetes angeht. Manchmal treten jedoch Unverträglichkeiten auf oder die Blutzuckersenkung reicht nicht aus. Für diese Fälle stehen heute gute Alternativen zur Verfügung.

Kasuistik
Hypos unter Metformin und Sulfonylharnstoff

Bei dem 78-jährigen Reinhold V. besteht seit acht Jahren ein Typ-2-Diabetes. Unter 2 x 1.000 mg Metformin und 1 x 6 mg Glimepirid beträgt das HbA1c 6,3 mg/dl, die GFR liegt bei 43 ml. Es besteht zudem eine koronare Herzerkrankung mit Fünffach-Bypass, eine Hyperlipoproteinämie und eine essenzielle Hypertonie. Er erhält außerdem ASS 100, Simvastatin 1 x 10 mg und Candesartan 1 x 16 mg.

Aktuell berichtet er über häufig auftretenden Schwindel und Schweißausbrüche bei Belastung. Bei BZ-Messungen fielen niedrige Werte bis 48 mg/dl auf.

Daraufhin wurde Glimepirid abgesetzt und die Metformin-Dosis auf 2 x 500 mg reduziert. Zusätzlich erhielt Herr V. den DPP4-Hemmer Sitagliptin in einer Dosierung von 1 x 50 mg.

Nach zwölf Wochen waren die Therapieziele (Nüchtern-BZ < 140 mg/dl, postprandialer BZ < 180 mg/dl) unter dieser Medikation erreicht. Nach sechs Monaten betrug das HbA1c 7,1 %, nach einem Jahr 7,3 % und lag damit ebenfalls im Zielbereich. Es gab keine Hinweise für Hypoglykämien oder eine Gewichtszunahme.

Herr V. berichtete, er habe schon lange keine Schwindelanfälle und keine Schweißausbrüche bei der Gartenarbeit mehr bemerkt. Bei den sporadischen Blutzuckermessungen seien keine BZ-Werte mehr unter 90 mg/dl aufgefallen.

Metformin ist unbestritten die First-line-Therapie in der Behandlung des Typ-2-Diabetes und weist neben einer sehr guten Senkung des HbA1c weitere positive Eigenschaften auf, die seine Vorrangstellung rechtfertigen. Es reduziert die Gesamtmortalität und Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse [2], führt zu Gewichtsabnahme und reduziert die Hypoglykämiegefahr [1, 3].

Einschränkungen in der Metformin-Therapie, wie chronische Niereninsuffizienz, wurden relativiert [4], so ist in Deutschland der Einsatz neuerdings bis zu einer eGFR über 30 ml erlaubt [5] (Tabelle 1). Bei chronisch stabiler Herzinsuffizienz kann Metformin eingesetzt werden [38]. In einer Metaanalyse war die Mortalität 22 % geringer bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Metformin einnahmen, im Vergleich zu denen, die es nicht erhielten. Vorsicht ist geboten bei akuter oder instabiler Herzinsuffizienz [6]. Leberinsuffizienz ist weiterhin eine Kontraindikation, obwohl auch hier Daten vorliegen, die ein deutlich verbessertes Überleben für Patienten mit NASH-induzierter Leberzirrhose zeigen [7, 8, 9]. Metformintherapie führt zu einer Reduktion der Gesamtmortalität bei Patienten mit moderater CKD, CHF und CLD [10].

Dabei gilt es bei einer GFR unter 60 die Komorbiditäten zu beachten und auch interkurrente Verschlechterungen der Nierenfunktion im Rahmen eines Infektes, einer Operation oder diagnostischen Kontrastmittelgabe zu bedenken und bis zur Überprüfung der Nierenfunktion die Therapie in diesen Fällen zu pausieren.

Die Wirkungsweise von Metformin beruht auf der Hemmung der Glukoneogenese in der Leber, Verbesserung der Glukoseaufnahme in der Muskelzelle und einer reduzierten Glukoseaufnahme über den Darm und ist nicht vollständig verstanden. Es kommt zu einer verbesserten Wirkung der Inkretinhormone sowie zu weiteren Interaktionen, unter anderem beim Gallensäurenstoffwechsel.

Bei einer Unverträglichkeit einer Metforminformulierung sollte zunächst wegen der vielen Vorteile versucht werden, ein weiteres Präparat ohne Laktose oder mit anderer Galenik auszuprobieren. Besteht weiterhin eine Unverträglichkeit oder reicht die Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin nicht aus, lässt die NVL [11] (Update 2014) die Auswahl unter den aufgeführten Antidiabetika offen, so dass jeder Arzt selbst entscheiden kann, welches er auswählt.

In der Kombinationstherapie zu Metformin kommt für GKV-Versicherte neben Sulfonylharnstoffen ein DPP4-Hemmer, ein SGLT-2-Hemmer, ein GLP-1-Analogon und eine Insulintherapie infrage.

Sulfonylharnstoffe werden immer weniger verordnet

Die Kombinationstherapie von Sulfonylharnstoffen (SU) mit Metformin wird in der NVL aus Sicherheitsgründen sowohl von der DEGAM als auch von der DDG infrage gestellt, da die Daten unter dieser Medikation bereits bei Erstellung der NVL auf eine höhere kardiovaskuläre Mortalität hinwiesen [11]. Das hat sich durch zusätzliche Studien und Metaanalysen seitdem eher bestätigt, als dass es entkräftet werden konnte [12]. Daher hat die Zahl der SU-Verordnungen in den letzten Jahren zu Recht deutlich abgenommen [13] und spielt in der Praxis eine immer kleinere Rolle.

Bei Einsatz von SU ist eine sorgfältige Aufklärung der Patienten über die Gefahr einer Hypoglykämie (Schwindel, Stürze, Heißhungerattacken, Auswirkungen auf die Verkehrssicherheit etc.) notwendig, z. B. als Folge des Auslassens einer Mahlzeit. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist wichtig, da SU kumulieren können und ohne Dosisanpassung bei reduzierter GFR zu langanhaltenden Hypoglykämien führen können mit manchmal tödlichem Verlauf [14].

Insulinsekretagoga wie SU oder Repaglinid sollten spätestens dann abgesetzt werden, wenn zusätzlich noch eine Insulintherapie angesetzt wird, wegen der nicht abschätzbaren Hypoglykämiegefahr in der Kombinationstherapie [15].

DPP4-Hemmer als sichere und wirksame Alternative

Die DPP4-Inhibitoren haben in vielen Fällen die SU abgelöst und stellen die Mehrzahl der Verordnungen in der Praxis heute dar – statt, nach oder zusätzlich zu Metformin [13]. Die Wirkungsweise dieser Substanzen ist abhängig von dem Glukoseanstieg nach einer Mahlzeit. Sie erfolgt über eine Hemmung des Abbaus des körpereigenen Inkretinhormons GLP, was zu einer Insulinsekretion führt und den Blutzuckerspiegel senkt ohne Hypoglykämiegefahr.

Eine Dosisanpassung wird bei reduzierter eGFR bei Sitagliptin und Saxagliptin empfohlen, wobei die therapeutische Breite der Gliptine groß ist.

Nebenwirkungen sind sehr selten. Eine gering erhöhte Pankreatitisgefahr spielt im klinischen Alltag keine Rolle [16, 17]. Eine Sicherheitsstudie [18] bestätigte, dass zur Vergleichsgruppe die Substanz Sitagliptin nicht zu mehr kardiovaskulären Ereignissen führte, also den in der Studie geforderten Nachweis für kardiovaskuläre Sicherheit erbrachte. Dasselbe gilt für Saxagliptin, wobei die Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz erhöht war, jedoch ohne höhere Mortalität in der Verumgruppe [29].

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat der Substanz Sitagliptin einen geringen Zusatznutzen im Dezember 2016 erneut zugesprochen [19].

War in den Zwölf-Monatsdaten für Sitagliptin im Vergleich mit SU Nichtunterlegenheit dokumentiert, weisen Langzeitdaten auf eine anhaltende Wirkung des DPP4-Inhibitors hin im Gegensatz zu SU [20]. Unter SU tritt ein Wirkungsverlust im Rahmen eines Sekundärversagens auf [21], wofür auch ein später einsetzender Insulinbedarf für Patienten unter DPP4-Hemmern im Vergleich zu SU spricht [22].

Insulintherapie: ein großer Schritt

Eine Insulintherapie ist für meine Patienten immer eine große Veränderung in der Behandlung ihres Typ-2-Diabetes, aber bei hohen Nüchternblutzuckerwerten eine gute Option, die jedoch unbedingt begleitet sein muss von einer guten Diabetesschulung, geben wir doch unserem Patienten die stärkste blutzuckersenkende Substanz in die Hand, über die wir verfügen.

Die Patienten müssen besonders gut über die Symptome und Gefahren der Hypoglykämie unterrichtet sein, was neben den bei den SU (s. o.) beschriebenen Empfehlungen auch die Handlungsanweisung enthalten muss, wie Hypoglykämien mit schnellen KH (z. B. Apfelsaft oder Traubenzucker) abgefangen werden können. Diese Notfall-Kohlenhydrate sollten die Patienten immer dabeihaben, um jederzeit darauf zugreifen zu können. Zur Schulung gehört auch eine gute Einweisung in die Blutzuckerselbstkontrolle, auf die die Patienten idealerweise auch immer Zugriff haben sollten.

Unter Insulintherapie gibt es mit zunehmender Diabetesdauer mehr Hypoglykämien [24], wobei hier in Abhängigkeit vom Wirkverlauf die modernen Analoginsuline besser abschneiden als die älteren Moleküle und Formulierungen.

Mit dem höheren Hypoglykämierisiko einhergehend sind in retrospektiven Registerstudien unter Insulintherapie mehr CVD-Ereignisse und eine höhere Mortalität [25, 26, 27] sowie ein höheres thromboembolisches Risiko [28] beschrieben. Die kardiovaskuläre Sicherheit der Therapie mit Insulin glargin versus Standard wurde nachgewiesen [23].

SGLT-2-Hemmer: ein Meilenstein

Die SGLT-2-Hemmer (Dapagliflozin und Empagliflozin in Deutschland) sind eine Sub-stanzgruppe, die völlig unabhängig von der Funktionsfähigkeit der verbliebenen Betazellmasse den Blutzucker über eine reduzierte Wiederaufnahme der im Glomerulum filtrierten Glukosemenge senkt. Es werden ca. 70 g Glukose täglich mehr über den Harn ausgeschieden. Das führt neben der Senkung des Blutzuckers zu einer vermehrten Harnmenge von ca. 300 ml, damit zu einer leichten Volumendepletion und einer damit einhergehenden Blutdrucksenkung, auch durch vermehrte Natriumausscheidung, sowie zu einem Energieverlust, der zu einer Gewichtsabnahme von ca. 3 – 5 kg Körpergewicht führt, bis sich ein Gleichgewicht eingestellt hat.

In der großen kardiovaskulären Sicherheitsstudie EMPA-REG [32] wurde eine signifikante Überlegenheit für den SGLT-2-Hemmer Empagliflozin in Bezug auf die untersuchte Population beschrieben.

Bei Menschen mit Diabetes, die ein kardiovaskuläres Ereignis erlitten hatten, ist unabhängig von einer gleichen Diabeteseinstellung in der Vergleichsgruppe eine Reduktion der Mortalität, der kardiovaskulären Mortalität und der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz für Empagliflozin gezeigt worden. Außerdem kam es zu einer Verbesserung der renalen Parameter. Vom G-BA wurde für diese Gruppe ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt [31].

Die europäische Kommission hat eine Neufassung der bestehenden Zulassung für Empagliflozin genehmigt, wonach bei Menschen mit Typ-2-Diabetes dieser SGLT-2-Hemmer sowohl zur Senkung des Blutzuckers als auch zur Reduktion der kardiovaskulären Mortalität eingesetzt werden kann [30]. Viele Menschen mit Diabetes, die zu dieser Risikogruppe gehören, können von dieser Substanz profitieren. Allerdings ist eine notwendige Aufklärung über eine eher harmlose, aber zur Tabuzone gehörende Nebenwirkung – Balanitis oder Vaginitis durch Pilzinfektionen – ein kleines Hindernis. Die Verordnung dieses SGLT-2-Hemmers bei CV-vorgeschädigten Patienten soll als Praxisbesonderheit bewertet werden [33].

Unter SGLT-2-Hemmern kann es sehr selten zu einer normoglykämischen diabetischen Ketoazidose kommen, was eine neue Erscheinungsform einer bekannten Diabeteskomplikation darstellt und was beachtenswert ist, da potenziell lebensbedrohend [34, 35].

GLP-1-Analoga, eine unterschätzte Substanzklasse

GLP-1-Analoga spielen in der hausärztlichen Praxis zahlenmäßig bis heute keine große Rolle, meist wegen des Preises, aber auch weil sie subkutan injiziert werden müssen und zu Anfang mit Übelkeit etc. ein Nebenwirkungsprofil haben, das die Therapieadhärenz verschlechtert.

Liraglutid hat in der kardiovaskulären Sicherheitsstudie (LEADER) ähnlich wie Empagliflozin in der untersuchten Gruppe von Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen oder hohem kardiovaskulären Risiko zu einer reduzierten Mortalität geführt [36].

Die Wirkweise über eine exogene Erhöhung des GLP-Spiegels führt zu einer vermehrten glukoseabhängigen Insulinsekretion der Betazelle, stärker als bei den DPP-4-Hemmern ohne Hypoglykämiegefahr.

Zusätzliche Vorteile sind eine Gewichtsabnahme von 3 – 5 kg Körpergewicht, die durch eine zentrale Beeinflussung des Sättigungszen-trums zustande kommt, der Patient isst weniger und trinkt weniger. Übelkeit und Erbrechen sind meist dosisabhängige vorübergehende Nebenwirkungen, die mehr oder weniger bei allen, auch den wöchentlich zu verabreichenden Substanzen auftreten. Eine Nutzenbewertung ist für Liraglutid nicht erfolgt, da kein AMNOG-Bewertungsverfahren durchlaufen werden musste. Ein Zusatznutzen wurde vom G-BA für die einmal wöchentlich zu injizierende Substanz Dulaglutid festgestellt bei Patienten, die zusätzlich zu einer Therapie mit kurzwirksamem Insulin mit oder ohne Metformin Dulaglutid erhielten [37]. Die wöchentliche Gabe ist für viele unserer Patienten eine deutliche Erleichterung und verbessert die Therapietreue erheblich.

Patient mitentscheiden lassen

Im täglichen Praxisalltag bleibt oft wenig Zeit, um mit den Typ-2-Diabetikern Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneimitteln abzuwägen. Es lohnt sich aber, den Patienten mit ins Boot zu holen, da er den Beipackzettel regelmäßig liest und die Wahrscheinlichkeit, dass er das Medikament wie verordnet nimmt, entscheidend davon abhängt, ob er sich dabei sicher und in seinen Ängsten ernst genommen fühlt.

Somit ist der große Erfolg der DPP4-Inhibitoren sicher damit zu erklären, dass die Wirkung stark ist, ohne dass die Gefahr einer Gewichtszunahme und einer Hypoglykämie besteht. Nebenwirkungen sind überschaubar klein und die Einnahme ist einfach, somit der Zeitbedarf für die Aufklärung für den Hausarzt meist gering.

Der vom G-BA zugestandene geringe Zusatznutzen macht ein wirtschaftlich sicheres Verordnen in der Praxis möglich.

Der erhebliche Vorteil von Empagliflozin für die kardiovaskulären Risikopatienten mit Typ-2-Diabetes, der anerkannte Zusatznutzen und die Praxisbesonderheit werden zu Recht zu einer Sonderstellung für diese Substanz in der Behandlung dieser Risikogruppe führen.

Die Therapie des Typ-2-Diabetes ist in jedem Erkrankungsstadium positiv zu beeinflussen durch ausreichende Kenntnisse des Patienten über seine Erkrankung, weshalb sein Wissen durch das preiswerte nebenwirkungsarme Instrument Diabetesschulung immer wieder aufgefrischt werden sollte. Es gelingt damit am besten, Einfluss zu nehmen auf die Lebensweise des Patienten, was Ernährung und Bewegung betrifft, aber auch auf die Therapieadhärenz. Bei der Schulung in der Gruppe holen sich die Patienten immer wieder Motivation und lernen, dass sie nicht hilflos und alleine ihrer Erkrankung ausgeliefert sind, sondern diese selbst beeinflussen können.

Der Typ-2-Diabetes ist eine Gefäßerkrankung und der Patient hat ein zwei- bis vierfach höheres kardiovaskuläres Risiko.

Neben der Blutzuckereinstellung ist die Blutdruckeinstellung (< 140/8 mmHg) und die Senkung des Cholesterins (LDL < 100 mg/dl) ein wesentliches Ziel der Therapie beim Typ-2-Diabetes. Ebenso sind auch Bewegung und Sport (> 180 min/Woche), Gewichtsreduktion und Nichtrauchen extrem wichtige Ziele, die jedes Mal erneut vom Hausarzt angesprochen werden sollten und von diesem eine hohe Kommunikationsbereitschaft erfordern.


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Autor:

Dr. med. Rolf Göbel

Facharzt für Innere Medizin, Sportmedizin, Diabetologe DDG
35614 Asslar