Moderne Antidiabetika müssen – nach den aktuellen Richtlinien der Zulassungsbehörden – auch hinsichtlich ihrer Wirkung aufs Herz sicher sein. Diese kardiovaskuläre Unbedenklichkeit ist spätestens in der Postmarketingphase und in sog. kardiovaskulären Endpunktstudien zu belegen. Die neueren Antidiabetika, die derzeit in Deutschland auf dem Markt sind, erfüllen diese Auflagen. Auch Daten aus der freien, regelhaften Anwendung, die man im Rahmen von Patientenregistern zur kardiovaskulären Sicherheitsbeurteilung heranzieht, zeigen: Die neuen Antidiabetika sind kardiovaskulär sicher.

Diabetespatienten haben ein etwa doppelt so hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Normalisierung des Stoffwechsels trägt hier zwar zur Risikoreduktion bei, lässt dieses zusätzliche Risiko aber nicht auf null sinken.

Die medizinischen Aufsichtsbehörden FDA und EMA haben den Zulassungsprozess neuer Antidiabetika 2008 beziehungsweise 2012 modifiziert, so dass die Zulassung nur bei Nachweis der kardiovaskulären Unbedenklichkeit der Therapie erfolgen bzw. aufrecht erhalten werden kann. Dies hat zu einer Reihe von kardiovaskulären Endpunktstudien (CVOT, Cardiovascular Outcome Trials) geführt, in denen kombinierte Endpunkte aus kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und Schlaganfall (MACE-3, Major Adverse Cardiovascular Events) evaluiert wurden. Weitere potenzielle gefäßgetriebene Endpunkte waren die Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und akutem Koronarsyndrom beziehungsweise Revaskularisierungsprozesse. Als nicht unterlegen gilt eine Substanz, die eine Hazard Ratio von 1,3 für das obere Konfidenz-intervall nicht überschreitet, und als überlegen, wenn sie hier unter 1,0 liegt.

Im Zuge dieser Initiative wurden für die neueren Antidiabetika wie die Gliptine (Saxagliptin, Alogliptin, Sitagliptin), SGLT2-Inhibitoren (Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin) und GLP-1-Analoga (Lixisenatid, Exenatide QW, Liraglutid, Semaglutid, Albiglutid), aber auch für einzelne Insuline (Insulin degludec) erste CVOT-Ergebnisse publiziert. Sie sind Basis dieser Übersicht. Hinzu kommen für die Bewertung der vaskulären Sicherheit sog. "Real World Data", die im Wesentlichen auf Daten aus Gesundheitsregistern beruhen.

Kardiovaskuläre Endpunktstudien

In einer Reihe von prospektiven Studien wird derzeit die kardiovaskuläre Sicherheit neuer Antidiabetika im Vergleich zu Plazebo untersucht. Die wichtigsten abgeschlossenen Studien sind in Tabelle 1 zu finden.

Für Exenatide QW wurde die kardiovaskuläre Sicherheit, nicht jedoch die Überlegenheit gegenüber der Standardtherapie gezeigt. Für die weiteren "Once weekly"-Präparate Albiglutide und Dulaglutide sind die großen CVOTs vor kurzem beendet worden. Beide Substanzen konnten eine Überlegenheit bezüglich der Standardtherapie zeigen. Für das neu in Europa verfügbare Semaglutid zog man Daten aus dem Phase-III-Studienprogramm heran. Die täglich zu verabreichenden Präparate Liraglutid und Lixisenatid wurden im Rahmen klassischer CVOTs untersucht. Bei den SGLT2-Inhibitoren gibt es für Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin Daten aus CVOTs und auch aus Registeranalysen.

Alle kardiovaskulären Endpunktstudien wurden so aufgestellt, dass die Patienten zusätzlich zur Studienmedikation eine optimierte antidiabetische und kardiovaskuläre Standardtherapie (Antihypertensiva, Lipidsenker und Thrombozytenaggregationshemmer) erhielten (Glukose-Equipoise-Konzept), die im Studienverlauf angepasst werden konnte. Diese Studien folgen damit der generellen Empfehlung der FDA. Als kombinierte Endpunkte wurden für EMPA-REG Outcome, CANVAS, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL und DECLARE-TIMI 58 die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall (MACE-3) bzw. für TECOS und ELIXA MACE-3 plus Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris (MACE-4) definiert. In diesem Beitrag beschränken wir uns im Weiteren auf die derzeit in Deutschland verfügbaren Substanzen.

DPP-4-Studien

In der doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten SAVOR-TIMI 53-Studie mit einer Saxagliptin-Dosis, die an die Nierenfunktion adaptiert war, führte Saxagliptin weder zu einem Anstieg noch zu einer Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse (MACE-3) bei Patienten mit stattgehabtem kardiovaskulären Ereignis (78 % der Patienten) oder entsprechenden Risikofaktoren. Die Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz war allerdings erhöht [8]. Dies betraf altersunabhängig Patienten, die bei Studieneinschluss bereits Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen oder eine verminderte Nierenfunktion zeigten (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR< 60 ml/min/1,73 m2) oder erhöhte Laborwerte für NT-proBNP (als Herzinsuffizienzmarker) aufwiesen [9].

In der TECOS-Studie hatten die Patienten eingangs ein durchschnittliches HbA1c von 7,2 % und wurden – adaptiert an die Nierenfunktion – entweder mit 100 mg oder 50 mg Sitagliptin vs. Plazebo als Zusatz-Therapie behandelt. Innerhalb eines durchschnittlichen Beobachtungszeitraums von drei Jahren konnte eine Nichtunterlegenheit von Sitagliptin bewiesen werden. Für die Substanz ergab sich kein Risiko hinsichtlich der Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz-Symptomen [1].

In SAVOR-TIMI 53 und TECOS wurden also keine Unterschiede bei kardiovaskulären Ereignissen zwischen der jeweiligen Verumgruppe und Plazebo beobachtet. Damit konnten diese Substanzen den von der FDA geforderten Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit zeigen, blieben aber den Beweis einer Überlegenheit schuldig. Das Design dieser Studien war dafür jedoch weder ausgelegt noch statistisch gepowert.

Studien mit GLP-1-Analoga

Liraglutid wurde in der doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten LEADER-Studie getestet. In der Beobachtungszeit von im Schnitt 3,8 Jahren ergab sich für die Liraglutid-behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil bezüglich des Endpunkts MACE-3. Bei der Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz ergab sich in den Behandlungsgruppen kein signifikanter Unterschied [4].

Daten zur kardiovaskulären Sicherheit für die Substanz Semaglutid sind aus der SUSTAIN-6-Studie verfügbar. Hier handelt es sich – im Gegensatz zu oben genannten Erhebungen – um eine Phase-III-Studie, die aber die aufgeführten FDA-Kriterien erfüllt. 83 % der Patienten wiesen bei Studienbeginn eine kardiovaskuläre Erkrankung oder eine Nierenerkrankung auf.

In der durchschnittlichen Beobachtungszeit von zwei Jahren ließ sich eine Nichtunterlegenheit von Semaglutid bezüglich MACE-3 beweisen. Die Rate der Myokardinfarkte war in der Semaglutid-Gruppe nicht signifikant und die der nicht-ischämischen Schlaganfälle signifikant niedriger als in der Vergleichsgruppe. Die kardiovaskuläre Mortalität war in beiden Gruppen vergleichbar. In der Semaglutid-Gruppe traten signifikant mehr Komplikationen bezüglich einer Retinopathie auf, was derzeit weiter untersucht wird [5].

Die EXSCEL-Studie (Exenatide einmal/Woche) ist die zahlenmäßig größte derzeit publizierte CVOT mit GLP-1-Analoga. Patienten mit manifestem Gefäßereignis (73 %) oder klassischen Risikofaktoren wie Alter, Rauchen oder Dyslipoproteinämie waren für die Teilnahme geeignet. Die Randomisierung erfolgte unter Berücksichtigung der kardiovaskulären Vorerkrankung. In der durchschnittlichen Beobachtungszeit von 3,2 Jahren ergab sich keine Unterlegenheit gegenüber der Standardtherapie.

Die Risikoreduktion bezüglich MACE-3 wurde in der Überlegenheitsanalyse mit p = 0,06 knapp verfehlt. Auch in den sekundären Endpunkten (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder akutem Koronarsyndrom) ergab sich keine Überlegenheit. In puncto Gesamtsterblichkeit zeigte sich unter Exenatide QW eine 14-prozentige Risikoreduktion, die aber protokoll- und auswertungsbedingt nicht als signifikant gewertet wurde [2].

Für das einmal wöchentlich zu verabreichende Präparat Dulaglutid ist die REWIND-Studie kürzlich beendet worden. Die abschließende Auswertung ist noch nicht veröffentlich, jedoch hat der Hersteller bereits in einer Pressemitteilung ein positives Studienergebnis bekannt gegeben. Demzufolge ist die Therapie mit Dulaglutid der Standardtherapie hinsichtlich des klassischen MACE-3-Endpunktes signifikant überlegen. Die vollständige Präsentation der Ergebnisse erfolgt im Sommer 2019 [15].

SGLT2-Studien

Die EMPA-REG-Outcome-Studie (Empagliflozin) war die erste und bahnbrechende CVOT für die Gliflozine. 7.020 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden eingeschlossen und über 3,1 Jahre entweder mit 10 mg oder 25 mg Empagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie (1:1:1-Design) im Vergleich zu Plazebo behandelt.
99 % der Patienten hatten ein kardiovaskuläres Ereignis in der Vorgeschichte und eine maximal moderat eingeschränkte Nierenfunktion (GFR > 30 ml/min/1,73 m²). Als Endpunkt wurde klassisch MACE-3 gewählt, wobei beide Empagliflozin-Gruppen zusammen betrachtet wurden.

In der Analyse ergab sich eine signifikante, 14-prozentige Senkung des Risikos für den kombinierten Endpunkt, wobei die 38-prozentige Reduktion der kardiovaskulär bedingten Todesfälle besonders ins Gewicht fiel. Die Anzahl von Myokardinfarkten oder Schlaganfällen war nicht signifikant verändert. Die Gesamtsterblichkeit sank signifikant um 32 %, die Rate der Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz signifikant um 35 %. Die Unterschiede zwischen den beiden Empagliflozin-Gruppen waren dabei vernachlässigbar gering [11].

Die DECLARE-TIMI-58-Studie evaluierte die kardiovaskuläre Sicherheit von Dapagliflozin im Vergleich zur Standardtherapie und ist mit 17.160 randomisierten Patienten und einer Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 4,2 Jahren die größte CVOT in der Substanzgruppe der Gliflozine. Als primärer Sicherheitsendpunkt galt MACE-3, als primärer Effizienzendpunkt ein kumulativer Endpunkt aus MACE-3 und kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Knapp 60 % der eingeschlossenen Patienten wiesen eine arteriosklerotisch bedingte Vorerkrankung auf. Während die Studie die Nicht-Unterlegenheit klar zeigen konnte, blieb sie den Beweis der Überlegenheit schuldig (HR 0,93; 95 % CI, 0,84 – 1,03; p=0,17).

Die Studie zeigte aber, dass die Kombination aus der Rate der kardiovaskulär bedingten Todesfälle und der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in dem gemischten Kollektiv aus Patienten mit kardiovaskulärem Risiko bzw. kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Therapie mit Dapagliflozin signifikant geringer war (4,9 % vs. 5,8 %; HR 0,83; 95 % CI, 0,73 – 0,95; p=0,005). Die Reduktion der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz ist hier von bedeutender Relevanz (HR für Herzinsuffizienz-Hospitalisierung alleine: 0,76; 95 % CI, 0,67 – 0,87, HR für kardiovaskulären Tod alleine: 0,98; 95 % CI, 0,82 – 1,17).

In einer Registeranalyse (CVD Real) konnte unter der Behandlung mit einem Gliflozin (Canagliflozin: 53 %, Dapagliflozin: 42 % oder Empagliflozin: 5 %) im Vergleich zu anderen Therapieformen eine signifikante Verringerung der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (- 39 %) und Tod jeglicher Ursache (- 51 %) festgestellt werden. Da hier die Hälfte der Patienten mit SGLT2-Inhibitoren therapiert wurde, ist dies die größte verfügbare Datensammlung zu diesem Therapiekonzept. Für den kombinierten Endpunkt dieser beiden Einzelereignisse wurde eine signifikante Reduktion um
46 % festgestellt [3].


Literatur
1. Green J, Bethel M, Armstrong P, et al (2015) Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The N Engl J Med 373, 232-242
2. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al, EXSCEL Study Group (2017) Effects of Once –Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 377:1228-1239
3. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al, on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Group (2017) Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study. Circulation 136:249-259
4. Marso S, Daniels G, Brown-Frandsen K, et al (2016) Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 375:311-322
5. Marso S, Bain S, Consoli A, et al (2016) Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 375:1834-1844
6. Neal B, Perkovic V, Mahaffey K, et al (2017) Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 377, 644-657
7. Pfeffer M, Claggett B, Diaz R, et al (2015) Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 373:2247-2257
8. Scirica B, Bhatt D, Braunwald E, et al (2013) Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 369:1317-1326
9. Scirica B, Braunwald E, Raz I, et al (2014) Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation 130:1579-1588.
10. White W, Cannon C, Heller R, et al (2013) Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 369:1327-1335
11. Zinman B, Wanner C, Lachin J, et al (2015) Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 373:2117-2128
12. Stephen D. Wiviott et al (2018) Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, November 10, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1812389
13. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S et al (2018) Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 392(10157):1519–1529.
14. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2019;321:69-79
15. Eli Lilly and Company (2018) Trulicity® (dulaglutide) demonstrates superiority in reduction of cardiovascular events for broad range of people with type 2 diabetes. Verfügbar über: http://https://www.multivu.com/players/English/8442751-lilly-trulicity-rewind-trial-type-2-diabetes/
Fazit für die Praxis
Die neuen Antidiabetika haben ihre kardiovaskuläre Sicherheit in großen CVOTs unter Beweis gestellt. Der Nachweis dieser Sicherheit ist zulassungsrelevant und somit ein Pflichtprogramm. Kardioprotektive Wirkung im Sinne der Überlegenheit bezüglich MACE-3 konnte für die in Deutschland verfügbaren Substanzen Liraglutid, Semaglutid und Empagliflozin gezeigt werden.

Weitere CVOTs zu Linagliptin (CAROLINA) und Ertugliflozin (VERTIS CV) werden in naher Zukunft folgen. CVOTs sind neben den Real-World-Data-Analysen als Zugewinn an Sicherheit für die Einzelsubstanzen zu werten und daher unverzichtbar.



Autorin:

Dr. med. Young Hee Lee-Barkey

Herz- und Diabeteszentrum NRW
Universitätsklinikum der Ruhr Universität Bochum
32545 Bad Oeynhausen

Interessenkonflikte: Dr. Lee-Barkey erhielt Vortragshonorare von Astra Zeneca, Amgen, BMS, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD, Novo Nordisk und Sanofi sowie Kongressgebühren von Boehringer Ingelheim und Lilly. PD Dr. rer. nat. Bernd Stratmann erielt Vortragshonorare von Astra Zeneca.