Das Krankheitsbild "Asthma" hat sich in den letzten Jahrzehnten verändert. Früher war eine stark ausgeprägte Fluktuation der Beschwerden mit nicht selten lebensbedrohlichen Asthmaanfällen eher die Regel als die Ausnahme. Inzwischen ist es durch die systematische leitlinienorientierte Therapie möglich, nicht nur diesen krisenhaften Verlauf weitgehend zu vermeiden, sondern auch die Langzeitprognose deutlich zu bessern. In den letzten zehn Jahren nahmen asthmabedingte Todesfälle erfreulicherweise um 30 % ab. Der folgende Beitrag beleuchtet das sinnvolle diagnostische Vorgehen sowie die aktuellen therapeutischen Optionen.
Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege. Patienten klagen über Atemnot, häufig auch anfallsweise. Husten auch ohne Dyspnoe kann ebenfalls ein führendes Symptom sein, oft begleitet von viskösem Sekret. Schmerzen retrosternal und ein thorakales Engegefühl machen häufig eine Abgrenzung gegen kardiovaskuläre Erkrankungen erforderlich. Die Unterscheidung von anderen wichtigen obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD) wird bereits anamnestisch erleichtert, wenn der Patient eine große Variabilität der Beschwerdeintensität angibt. Typisch für das Asthma sind Schwankungen insbesondere der zirkadianen Rhythmik mit häufigen nächtlichen Beschwerden sowie Begleitsymptome wie Rhinitis, Konjunktivitis oder kutane Reaktionen.
Pathophysiologisch entwickelt sich auf dem Boden einer durch T-Lymphozyten vermittelten immunologischen Reaktion eine Konstriktion der Bronchialschleimhaut mit Ödembildung und verstärkter Schleimproduktion. Ätiologisch kommen unterschiedliche Stimuli wie Allergene, Infektionserreger oder auch physikalische Reize als Auslöser infrage.
Eine genetische Disposition liegt insbesondere beim allergischen Asthma vor. Die Wahrscheinlichkeit für Kinder, deren Eltern beide an allergischem Asthma leiden, selbst zu erkranken, liegt bei deutlich über 50 %.
In der Beurteilung von Verlauf und Schweregrad des Asthmas gewinnt die Charakterisierung des Phänotyps anhand bestimmter Merkmale zunehmend an Bedeutung. Neben dem allergischen und nicht-allergischen Asthma wird z. B. eine vorwiegend mit Husten einhergehende Erkrankung als "cough-variante asthma"bezeichnet. Unter Bezug auf zelluläre Veränderungen im Blut oder im Sputum hat sich der Begriff "eosinophiles Asthma" etabliert, das mit häufigen schweren Exazerbationen einhergeht.
Epidemiologie
Bei Erwachsenen beträgt die Asthma-Prävalenz weltweit 5 %, bei Kindern bis zu 10 %, die Tendenz ist steigend. Die Ursachen sind vielfältig, insbesondere die Zunahme von Allergien sowie die Umwelt- und Lebensbedingungen einer industrialisierten Welt dürften hier wesentlich verantwortlich sein. Hinter dem Begriff "Hygiene-Hypothese" verbergen sich Studienergebnisse, die darauf hindeuten, dass das Aufwachsen im städtischen Umfeld mit einem höheren Risiko verbunden ist, im späteren Leben an Asthma zu erkranken, als eine Kindheit in ländlicher Umgebung, wo der frühe direkte Kontakt mit organischen Stäuben und Endotoxinen, hervorgerufen durch Haus- und Nutztiere, gelagertes Getreide und Heu, zu einer präventiv wirksamen Stimulierung des Immunsystems führt.
Diagnostik
Zur Sicherung der Verdachtsdiagnose "Asthma" ist eine Lungenfunktionsprüfung erforderlich. Die Spirometrie erfasst die Vitalkapazität (VC) sowie die Einsekundenkapazität (FEV1). Daraus lässt sich der Tiffeneau-Index (FEV1 in % der VC) errechnen. Der Grenzwert für FEV1 und Tiffeneau-Index liegt bei 80 % des Sollwerts. Bei 70 % oder darunter sollte die Reversibilität der obstruktiven Ventilationsstörung geprüft werden. Die Methode der Bodyplethysmographie erlaubt zusätzlich die Erfassung des Atemwegswiderstands und des Ausmaßes der pulmonalen Überblähung. In größeren Abständen sollten auch diese Parameter erfasst werden. Für die Verlaufskontrolle und Beurteilung eines Therapieerfolgs ist die Spirometrie in der Regel eine sinnvolle Methode.
Reversibilitätstest
Zur Prüfung der akuten Reversibilität erfolgt unmittelbar nach Durchführung der Lungenfunktionsprüfung die Broncholyse mit einem kurzwirksamen ß-2-Sympathomimetikum. Im Rahmen einer Kontrolluntersuchung 20 Minuten nach Inhalation des Medikaments lässt sich dokumentieren, ob es zur Normalisierung oder partiellen Besserung der Atemwegsobstruktion gekommen ist. Tritt eine Besserung der FEV1 um 15 % des Sollwerts ein, gelten die Kriterien einer Reversibilität als erfüllt. Die Diagnose eines Asthma bronchiale wird hierdurch bekräftigt, eine differenzialdiagnostische Abgrenzung zur COPD ist allerdings durch diesen Befund allein nicht möglich. Unter bestimmten Voraussetzungen kann die Broncholyse auch unter Anwendung anderer Bronchodilatatoren sinnvoll sein.
Bronchiale Hyperreagibilität
Nicht selten zeigt sich auch bei anamnestischen Hinweisen auf ein Asthma in der Lungenfunktion in Ruhe ein Normalbefund. In dieser Situation kommt die Anwendung eines inhalativen Provokationstests in Betracht, mit dem eine Atemwegsobstruktion induziert werden kann.
Häufig erfolgt ein orientierender Test mit pharmakologischen Substanzen wie Metacholin, Histamin oder Acetylcholin. Zur Graduierung einer Hyperreagibilität der Atemwege wird die Dosis des Wirkstoffs angegeben, der in der Lage ist, einen Abfall der FEV1 um 20 % oder mehr bzw. einen entsprechenden Anstieg des Atemwegswiderstands zu provozieren. Physikalische Reize z. B. im Rahmen einer Kaltluft-Provokation werden ebenfalls bei entsprechenden Hinweisen auf die Auslösung der Beschwerden angewendet. Bei speziellen allergologischen Fragestellungen, insbesondere auch dann, wenn es um arbeitsmedizinische Probleme geht, kann eine spezifische Provokation mit einer oder mehreren Substanzen aus der beruflichen oder häuslichen Umgebung des Patienten sinnvoll sein.
Peak-Flow-Messung
Mit einem Peak-Flow-Meter können Patienten ihre aktuelle Lungenfunktion im häuslichen Umfeld oder am Arbeitsplatz unkompliziert selbst messen, um die Variabilität der Symptomatik zu dokumentieren. Erfasst wird dabei der maximale exspiratorische Atemfluss nach maximaler Inspiration. Die Aussagekraft wird allerdings erheblich durch die individuelle Mitarbeit des Patienten beeinflusst.
Labordiagnostik
In den letzten Jahren hat der Stellenwert der Labordiagnostik beim Asthma bronchiale erheblich an Bedeutung zugenommen, da eine Reihe von Faktoren als Biomarker der Erkrankung etabliert werden konnten. Zu den Basisuntersuchungen gehört die Bestimmung des Gesamt-IgE bei jedem neu diagnostizierten Asthma, um Hinweise auf eine mögliche allergische Verursachung frühzeitig zu erkennen.
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Typ-I-Sensibilisierung kann ergänzend die Bestimmung spezifischer IgE-Antikörper unter Berücksichtigung anamnestischer Kriterien individuell veranlasst werden.
Ein besonderes Augenmerk gilt seit einigen Jahren den eosinophilen Granulozyten im Differenzialblutbild sowie im Sputum. Als besonders aussagekräftig für das Asthma gilt der Nachweis einer Eosinophilie im Sputum. Da dieser mit einem aufwendigen und methodisch noch nicht ausreichend etablierten Verfahren durchgeführt wird, konnte er im klinischen Alltag bisher nicht ausreichend etabliert werden. Erfreulicherweise konnte für die Bestimmung der Gesamtkonzentration der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut, die in hämatologischen Labors technisch einfach durchführbar ist, inzwischen ebenfalls eine gute Korrelation mit der Asthmaaktivität gezeigt werden, so dass diese Untersuchung als Biomarker für das Asthma sinnvoll und praktikabel erscheint.
Die Bestimmung des Proteins Periostin im Serum hat in Studien eine Korrelation zur Expression der Typ-2-Zytokine Interleukin-5 sowie Interleukin-2 erkennen lassen. Es dürfte als zusätzlicher Serumparameter in naher Zukunft genutzt werden, um Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit Biologika, die gegen diese proinflammatorischen Mediatoren gerichtet sind, profitieren. Einen kommerziell erhältlichen Test gibt es bisher nicht.
Allergologische Diagnostik
Ein Allergie-Hauttest (Prick) mit ubiquitären Inhalationsallergenen, bei entsprechender Fragestellung auch mit Nahrungsmittel- und sonstigen Allergenen, ist angesichts der Häufigkeit einer atopischen Beteiligung des Asthmas von ca. 80 % ein wichtiger Bestandteil der Erstdiagnostik. Individuell können ergänzende allergologische Untersuchungen sinnvoll sein, z. B. ein Intrakutantest sowie die nasale oder bronchiale Provokation mit fraglich relevanten Substanzen aus dem häuslichen oder beruflichen Umfeld des Patienten.
Messung organischer Substanzen im Exhalat
Einen interessanten Ansatz stellt die Möglichkeit dar, mittels "elektronischer Nasen" Moleküle, die im Rahmen einer entzündlichen Reaktion der Bronchialschleimhaut vermehrt freigesetzt werden, im Exhalat zu erkennen und die Intensität ihres Vorkommens zu messen. Verbreitung gefunden hat bisher die Bestimmung von Stickstoffmonoxid in der Ausatemluft (FeNO). Die gemessenen Werte zeigen eine gute Korrelation zu einer Beeinflussbarkeit des Asthmas durch Kortikosteroide. Wiederholte Messungen erlauben eine adäquate Verlaufsbeurteilung. Allerdings wird die Sensitivität derzeit als noch nicht ausreichend bewertet, so dass noch keine eindeutigen Empfehlungen zur Anwendung beim Asthma vorliegen.
Differenzialdiagnose und Begleiterkrankungen des Asthmas
Neben der COPD gibt es eine Reihe weiterer Erkrankungen, die mit asthmaähnlichen Beschwerden einhergehen können. Um diese auszuschließen, kann individuell auch eine Bildgebung der Thoraxorgane durch Röntgenaufnahme oder Computertomographie, bei besonderen Fragestellungen auch eine Bronchoskopie zusätzlich erforderlich sein (vgl. Tabelle 1).
Häufig besteht eine Komorbidität des Asthmas mit Erkrankungen der oberen Atemwege (Sinusitis), einer gastroösophagealen Refluxerkrankung sowie kardiovaskulären Problemen. Nach diesen sollte bei Diagnosestellung eines Asthmas ebenso zielgerichtet gefahndet werden wie nach dem ebenfalls bei Asthmatikern häufigen Schlaf-Apnoe-Syndrom. In der letzten Zeit haben Studien darüber hinaus ein Augenmerk auf den Zusammenhang zwischen Adipositas und Asthmaintensität geworfen.
Schweregrade des Asthmas
Aufgrund der großen Variabilität der Beschwerden ist eine Stadieneinteilung des Asthmas praktisch nicht möglich. Eine Bewertung der Erkrankung auf der Grundlage der in der Regel nur in größeren Abständen gemessenen Lungenfunktionsveränderungen berücksichtigt die oft sehr kurzfristige Fluktuation nicht in ausreichendem Umfang.
Wichtig für den klinischen Alltag ist hingegen eine Erfassung der aktuellen Beschwerdeintensität, die durch die Begriffe
- "kontrolliert"
- "teilweise kontrolliert" sowie
- "unkontrolliert"
charakterisiert wird. Wichtige Aspekte betreffen die Häufigkeit der Beschwerden, Einschränkungen im täglichen Leben, Angaben zur durchgeführten Dauer- und Bedarfstherapie. Weitere Kriterien bilden Lungenfunktionsergebnisse, Daten über Exazerbationen sowie über das Auftreten von Asthmaanfällen ohne oder mit Krankenhausbehandlung (vgl. Tabelle 2).
Medikamentöse Therapie
Pharmakologisch wirksame Substanzen
Die Therapie des Asthma bronchiale wird unterteilt in die Bedarfstherapie und in die Dauertherapie. Sie basiert auf der Anwendung von zwei unterschiedlich wirksamen pharmakologischen Prinzipien (vgl. Tabelle 3).
Zur Anwendung kommen dabei
- bronchodilatatorisch wirksame Medikamente sowie
- antiinflammatorisch wirksame Medikamente.
Zu den bronchienerweiternden Medikamenten zählen β-2-Sympathomimetika und Anticholinergika.
Als antiinflammatorische Substanzen können Kortikosteroide inhalativ oder in systemisch wirksamer Applikationsform eingesetzt werden, außerdem der Leukotrienantagonist Montelukast und Theophyllin bei definierten Indikationen.
Für Patienten mit schwerem allergischen Asthma steht darüber hinaus der monoklonale Anti-IgE-Antikörper Omalizumab zur Verfügung.
Inhalative Asthma-Therapie
Im Mittelpunkt der Asthma-Therapie steht die inhalative Applikation von bronchienerweiternden Substanzen und Kortikosteroiden
- in Form von Dosieraerosolen,
- mittels Pulversystemen in verschiedenen Devices sowie
- über Vernebler.
Durch diesen Behandlungsweg lässt sich eine gute Deposition der Wirkstoffe im Bereich des Bronchialsystems erzielen bei gleichzeitiger Minimierung systemischer Nebenwirkungen. Die inhalative Behandlung stellt die Basis einer leitliniengerechten Therapie für die größte Zahl aller Asthmapatienten dar, die im Bedarfsfall stadiengerecht ergänzt bzw. modifiziert wird (vgl. Tabelle 3).
Von großer Bedeutung für den Therapieerfolg ist dabei nicht nur die Entscheidung für ein geeignetes Medikament bzw. für eine geeignete Kombination, sondern auch für das richtige Device.
Für die Compliance ist es sehr wichtig, sich als behandelnder Arzt bei der Erstverordnung ausreichend Zeit zu nehmen, um die Handhabung des empfohlenen Inhalators zu erläutern und die Anwendung durch den Patienten zu beobachten und ggf. zu korrigieren. Auch im Verlauf sollte die Inhalationstechnik immer wieder überprüft werden, da ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung gelegentlich auf eine falsche Inhalationstechnik zurückzuführen ist. Besteht ein solcher Verdacht, kann es sinnvoll sein, auf ein anderes System umzustellen.
β-2-Sympathomimetika
Die bronchodilatatorischen Medikamente werden nach der Dauer ihrer therapeutischen Effektivität in kurz- und langwirksame Substanzen eingeteilt.
Zu den kurzwirksamen Bronchodilatatoren (SABA) gehören die β-2-Sympathomimetika Salbutamol, Reproterol, Fenoterol und Terbutalin.
Zu den langwirksamen β-2-Sympathomimetika (LABA) gehören die Substanzen Salmeterol und Formoterol mit ca. 12-stündiger, sowie Vilanterol mit ca. 24-stündiger Wirkungsdauer. Als Besonderheit kann Formoterol aufgrund seines schnellen Wirkungseintritts in Verbindung mit einem inhalierbaren Kortikosteroid auch für die Bedarfstherapie genutzt werden, im Sinne des sog. Maintenance and Reliever (MART-)Konzepts.
Im Gegensatz zur COPD sind für Asthmapatienten alle langwirksamen β-2-Sympathomimetika ausschließlich in Kombination mit einem inhalierbaren Kortikosteroid zugelassen.
Kortikosteroide
Die inhalativ anwendbaren Wirkstoffe (ICS) Beclometason, Budesonid, Fluticason, Mometason und Ciclesonid stehen als Einzelsubstanz, z. T. auch als Bestandteil von Fixkombinationen mit langwirksamen β-2-Sympathomimetika, für die inhalative Therapie zur Verfügung.
Es konnte in Studien gezeigt werden, dass es durch die kombinierte Anwendung von antiinflammatorischer und bronchodilatatorischer Behandlung zu einer deutlichen Verbesserung der FEV1 sowie zur Abnahme der Notwendigkeit einer zusätzlichen Bedarfstherapie kommt. Für die Verordnung einer Fixkombination bei entsprechender Indikation spricht außerdem, dass eine deutliche Steigerung der Compliance bei Vereinfachung der Therapie durch die Anwendung nur eines Devices beobachtet wurde.
Die Gabe von Kortikosteroiden in oraler oder parenteraler Form ist besonderen Problemen vorbehalten. Sie hat ihren Stellenwert bei der Behandlung des akuten Asthmaanfalls, zeitlich begrenzt bei Exazerbationen der Erkrankung sowie in der längerfristigen Therapie des schweren Asthmas.
Anticholinergika
Während das kurzwirksame Anticholinergikum (SAMA) Ipratropiumbromid bereits langfristig in der Asthmatherapie angewendet wird, besteht erst seit 2014 die Zulassung für den langwirksamen Wirkstoff (LAMA) Tiotropium als Zusatzmedikament für die Patienten, bei denen keine zufriedenstellende Asthmakontrolle mit ICS/LABA erzielt werden konnte.
Leukotrienantagonisten
Als einzige Substanz dieser Gruppe ist Montelukast als Therapie bei Asthma bronchiale zugelassen. Es ist indiziert bei mittelschweren Formen der Erkrankung als ergänzende Therapie, falls mit ICS/LABA keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann. Beim kindlichen Asthma ist Montelukast nicht zuletzt wegen der oralen Applikationsform ein bevorzugtes Medikament.
Theophyllin
Aufgrund der Entwicklung der hocheffizienten inhalativen Kombinationstherapie hat Theophyllin seine frühere Rolle als wichtiges Asthmatherapeutikum seit Langem eingebüßt. Insbesondere die geringe therapeutische Breite und die gravierenden Nebenwirkungen in Form von Rhythmusstörungen schränken die Anwendung erheblich ein. In der Notfallbehandlung des Asthmaanfalls wird es weiterhin empfohlen, ebenso in retardierter Form als additives Medikament bei nicht ausreichend kontrolliertem Asthma.
Biologika
Für Patienten mit schwerem allergischen Asthma sowie für einige weitere Indikationen ist die Behandlung mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab zugelassen. Für diese Substanz konnte gezeigt werden, dass es unter Therapie zur signifikanten Abnahme der Exazerbationsfrequenz kommt und dass eine signifikante Reduktion der täglichen Kortikosteroiddosis möglich ist. Seit Anfang 2016 steht außerdem der Anti-Interleukin-5-Antikörper Mepolizumab für die Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas zur Verfügung.
In einer Reihe von Studien werden derzeit als weitere Medikamente für diese Indikation die Antikörper Reslizumab sowie Benralizumab untersucht. Außerdem werden zusätzliche Antagonisten von anderen Th-2-assoziierten Zytokinen wie Interleukin 4 und Interleukin 13 für den therapeutischen Einsatz bei schweren Asthmaformen evaluiert.
Schulung und Prävention
Bereits bei Diagnosestellung sollte dem Patienten vermittelt werden, dass es sich beim Asthma um eine in der Regel gut behandelbare Erkrankung handelt. Die Schulung des Patienten und seiner Familie ist ein wichtiger Bestandteil des therapeutischen Konzepts. Informationen über Präventionsmöglichkeiten wie Vermeidung des Kontakts mit relevanten Allergenen, Fragen der spezifischen Immuntherapie oder auch ein konsequenter Verzicht auf das Rauchen gehören ebenso in diesen Kontext wie die regelmäßige Erfassung der Symptome von möglichen relevanten Begleiterkrankungen wie Sinusitiden, kardiovaskuläre Probleme und deren Therapie (ß-Blocker?) oder ein gastroösophagealer Reflux.
Für die Bewältigung individueller Aspekte wie z. B. der nicht seltenen psychogenen Komponente des Asthmas spielt ein vertrauensvolles Verhältnis zum behandelnden Arzt eine entscheidende Rolle.
Einen hohen Stellenwert nimmt die Selbsteinschätzung des Patienten bezüglich seiner aktuellen Beschwerdeintensität ein. Insbesondere das rechtzeitige Erkennen einer sich anbahnenden Notfallsituation muss ihm möglich sein. Darüber hinaus soll er mit der Dosierung von Bedarfsmedikamenten vertraut sein und hilfreiche Atemtechniken praktizieren können.
Es gilt zu beachten, dass beim Asthma von einem erhöhten Risiko für Atemwegsinfekte auszugehen ist, und dass für Patienten aller Altersgruppen die Impfung gegen Influenzaviren und Pneumokokken empfohlen wird.
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Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2016; 38 (20) Seite 65-70