Die unterschiedlichen Formen der Virus-Hepatitis lassen sich heute entweder durch Impfung vermeiden, effektiv kontrollieren oder auch heilen. Gefürchtet bleibt jedoch die HBV-/HDV-Koinfektion, die eine chronische Hepatitis B noch vorantreiben und bis zur Leberzirrhose führen kann. Neue Therapieoptionen – auch Kombitherapien aus neuen antiviralen Arzneimitteln und bewährtem Peginterferon alfa – stellt dieser Beitrag vor.

Kasuistik
Ein 44-jähriger Mann stellt sich mit der Diagnose einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion in der Spezialambulanz eines Universitätsklinikums vor. Der Patient wurde seit acht Jahren antiviral mit Entecavir 0,5 mg behandelt und vom Hausarzt überwiesen, da die Transaminasen im letzten Jahr deutlich angestiegen waren und sich eine zunehmende Thrombozytopenie entwickelte. Die Vorstellung erfolgte mit der Frage nach Gründen für ein mögliches Therapieversagen von Entecavir und nach Umstellung der antiviralen Therapie.

Sonografisch zeigte sich das Vorliegen einer Leberzirrhose, die transiente Elastographie (FibroScan) erbrachte einen Wert für die Elastizität der Leber von 16 kPa, was ebenfalls einem zirrhotischen Umbau der Leber entspricht.

Im Rahmen der aktuellen laborchemischen Kontrolle waren erhöhte Transaminasen (GPT 230 U/l, GOT 205 U/l) erkennbar, die HBV-DNA lag unterhalb der Nachweisgrenze, womit ein Therapieversagen der bisher durchgeführten Hepatitis-B-Therapie ausgeschlossen war.

Eine Testung auf Anti-HDV zeigte dann jedoch einen positiven Befund, die HDV-RNA war mit 1.750.000 IU/ml nachweisbar. Somit ließ sich erstmals die Diagnose einer chronischen HBV-/HDV-Koinfektion stellen. Die Optionen und die Notwendigkeiten für antivirale Therapien der Hepatitis D wurden besprochen.

Die Koinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-Delta-Virus (HDV) ist mit circa über 10 – 25 Mio. Koinfizierten weltweit die schwerste Form der Virushepatitis (vgl. Kasuistik) [1]. Eine aktuelle Metaanalyse ergab eine HDV-Prävalenz von bis zu 1 % der Weltbevölkerung [2], es fehlen jedoch zuverlässige Daten über die globale HDV-Prävalenz. Man geht davon aus, dass diese bei Risikogruppen, wie HIV-infizierten Personen, höher liegt.

Sehr frühe Studien aus den 1980er- und 1990er-Jahren deuteten schon darauf hin, dass eine Hepatitis-D-Virusinfektion oft zur Leberzirrhose und -dekompensation sowie einem hepatozellulären Karzinom (HCC) führen kann [3, 4].
Dies bestätigen monozentrische Studien der letzten zehn Jahre [5, 6]. Damit ist die Hepatitis D die schwerwiegendste aller chronisch viralen Hepatitiden. Studien mit HIV-HBV-HDV koinfizierten Patienten fanden die HDV-Replikation als unabhängigen Faktor, der mit vermehrten Komplikationen bezüglich der Lebererkrankung und mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert ist [7].
Beschrieben sind acht geografisch unterschiedlich verteilte HDV-Genotypen [8]: Der HDV-Genotyp 1 kommt weltweit vor, die Genotypen 2 und 4 hauptsächlich im Fernen Osten, der Genotyp 3 im Norden Südamerikas, die Genotypen 5 bis 8 nur in Afrika [9].

Nach den deutschen Leitlinien [10] wird eine Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-Diagnostik bei allen HBsAg-positiven Patienten sowohl bei neu diagnostizierter HBV-Infektion als auch bei fehlender Testung bei bekannter HBV-Infektion empfohlen. Der Nachweis einer akuten, chronischen oder stattgehabten Infektion mit HDV erfolgt durch die Bestimmung von Anti-HDV-Antikörpern als Screening-Test. Da der Nachweis von Anti-HDV nicht zwischen einer persistierenden und einer ausgeheilten Hepatitis D
unterscheiden kann, soll man bei positivem Anti-HDV die HDV-RNA im Blut bestimmen. Eine chronische HDV ist durch die Persistenz der HDV-RNA über mindestens sechs Monate definiert. Darüber hinaus sollte man alle Patienten auf hepatitische Aktivität (GPT, GOT), Leberentgiftungs- und -syntheseparameter (Bilirubin, INR) sowie auf Indikatoren einer möglichen portalen Hypertension (Thrombozyten) untersuchen. Da die HDV-Infektion auch eine Leber-Autoimmunität induzieren kann, sind Basisautoantikörper (ANA, SLA, LKM) sowie eine quantitative Gesamt-IgG-Bestimmung sinnvoll.

Antivirale Therapie der HBV-/HDV-Koinfektion

Interferon alfa (IFNα)

Zur Behandlung der chronischen Hepatitis Delta ist derzeit nur pegyliertes Interferon alfa (PEG-IFNα) verfügbar, mit dem man lediglich Ansprechraten hinsichtlich der Suppression der HDV-RNA von 25 – 40 % erreichen kann [11, 12].
Mit einer erfolgreichen antiviralen Therapie ist allerdings eine verbesserte Prognose assoziiert [6, 13], weshalb allgemein ein Behandlungsversuch empfohlen wird. Damit lässt sich zudem in einzelnen Fällen nicht nur eine Unterdrückung der HDV-RNA, sondern auch eine serologische Ausheilung der Hepatitis B mit einem Verlust des HBsAg erreichen. Weder die verlängerte PEG-IFNα-Therapiedauer auf
96 Wochen noch die Hinzunahme von Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) führte in einer großen deutschen Studie zu signifikant besseren Ansprechraten [14]. Zudem kann die antivirale Behandlung mit PEG-IFNα teilweise mit schweren Nebenwirkungen verbunden sein. Ferner besteht bei fortgeschrittener Leberzirrhose häufig eine Kontraindikation gegen den therapeutischen Einsatz von Interferon.

Seit den 1980er-Jahren setzt man IFNα zur antiviralen Behandlung der chronischen Hepatitis Delta ein. PEG-IFNα wird als subkutane Injektion einmal pro Woche appliziert und kann mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen, wie schweren Grippesymptomen oder Depressionen, einhergehen. Auch kann ein Großteil der Patienten aufgrund von Kontraindikationen wie ausgeprägter Thrombozytopenie oder Autoimmunerkrankungen nicht mit PEG-IFNα behandelt werden [15]. Generell sollte man jedoch bei Patienten, die keine Kontraindikationen bei interferonbasierten Therapien aufweisen, diese auch einsetzen. Mehrere Studien zeigen, dass die Unterdrückung oder nur die Reduktion von HDV-RNA mit einem besseren klinischen Langzeitverlauf verbunden ist [6, 16]. Die Verträglichkeit von PEG-IFNα ist besonders bei fortgeschrittenem fibrotischem Umbau der Leber problematisch. Bei dekompensierter Zirrhose ist Interferon kontraindiziert. Eine Behandlung der HDV-Infektion ist so bei Patienten, die es am dringendsten bräuchten, oft nicht möglich.

Eine Unterdrückung der HDV-Replikation zum Ende der Interferontherapie bedeutet keine lebenslange Ausheilung der HDV-Infektion. Langzeitbeobachtungsstudien berichteten über späte Rezidive über die 24. Woche hinaus nach Ende der antiviralen Therapie [17]. Die Behandlungsdauer der interferonbasierten Therapien bei HDV betrug in den meisten Studien ein Jahr. Neuere Erhebungen zeigen, dass selbst eine verlängerte antivirale Behandlung über 96 Wochen nicht zu höheren virologischen Ansprechraten führt [18, 19]. Die aktuellen Leitlinien empfehlen bei chronischer Hepatitis Delta eine 48-wöchige Therapie mit PEG-IFNα[20]. Zur längeren Behandlungsdauer wird nur geraten, wenn der quantitative HBsAg-Spiegel sinkt und der HBsAg-Verlust eine realistische Option darstellt, was leider selten der Fall ist.

HBV-Polymerase-Inhibitoren

HBV-Polymerase-Inhibitoren/Nucleos(t)id-Analoga (NA) hemmen die HBV-Replikation, zeigen jedoch keine direkte antivirale Aktivität auf die HDV-Replikation. Mehrere Kombinationen von Interferonen mit NA wurden bei chronischer Hepatitis Delta eingesetzt, etwa Kombinationen mit Ribavirin [21], Lamivudin [22], Adefovir [12] und Tenofovir [18]. Erwartungsgemäß zeigte keines der antiviralen Medikamente eine signifikante Aktivität auf die HDV-RNA-Replikation. Studien aus Spanien zeigen jedoch, dass eine langfristige Monotherapie mit potenten antiviralen Medikamenten zur Behandlung der Hepatitis B bei einigen Patienten mit HIV-/HDV-Infektion zu einem Abfall der HDV-RNA und sogar zu einem HBsAg-Abfall führen kann [23, 24].
Dies wurde nur für einzelne Patienten in der Schweizer HIV-Kohorte bestätigt [25].

In der klinischen Praxis werden häufig Hepatitis-Delta-Patienten, die bereits eine Leberzirrhose haben, mit Nucleos(t)id-Analoga behandelt, um die restliche HBV-Replikation zu unterdrücken. HBV-Polymerase-Inhibitoren sind bei nicht-zirrhotischen HDV-Patienten in Abwesenheit einer HIV-Infektion nicht empfohlen [20]. Nach den deutschen Leitlinien sollte man Nucleos(t)id-Analoga einsetzen, wenn die Indikation für die Hepatitis-B-Behandlung besteht, d. h. wenn die HBV-DNA über 2.000 IU/ml liegt und/oder wenn Anzeichen für einen signifikanten fibrotischen Umbau der Leber vorliegen. Da sowohl die HBV-DNA- als auch die HDV-RNA-Spiegel im Verlauf schwanken können [16, 26], sollte man die HBV-DNA und die HDV-RNA regelmäßig kontrollieren.

Neue antivirale Therapien bei HBV-/HDV-Koinfektion

Myrcludex B (Bulevirtide)

Das Hepatitis-B- als auch das Hepatitis-Delta-Virus nutzen NTCP als Rezeptor für den Viruseintritt [27]. Myrcludex B ist ein Eintrittshemmer am NTCP-Rezeptor. Myrcludex B wurde in mehreren Phase-II-Studien getestet, sowohl bei HBV-Monoinfektion als auch bei HDV-Koinfektion (vgl. Tabelle 1). Die Ergebnisse zeigten, dass die Monotherapie mit Myrcludex B zu einem dosisabhängigen Abfall der HDV-RNA führt. Die Studien erbrachten auch Hinweise, dass die Kombinationstherapie mit PEG-IFNα-2a möglicherweise effektiver ist als die Monotherapie mit Myrcludex B [28]. Ferner wurde Letztere in einer größeren Phase-IIb-Dosisfindungsstudie untersucht und Myrcludex B in einer Dosierung von 2 sowie 5 und 10 mg
in Kombi mit Tenofovir gegeben. Zusätzlich behandelte man eine Patientengruppe ausschließlich mit einer Tenofovir-Monotherapie (Myrcludex B 202 Studie) [29]. Am Ende der antiviralen Therapie hatten 46, 47 und 77 % der Patienten mehr als 2log Abfall der HDV-RNA. Dies erreichten nur 3 % der Patienten mit einer Tenofovir-Monotherapie. Zudem verbesserten sich unter der antiviralen Therapie signifikant und nicht-dosisabhängig die Transaminasen. In dieser Studie zeigte Myrcludex B keinen Effekt auf die Höhe des HBsAg. Auch die Leberelastizität verbesserte sich bei Patienten, die Myrcludex B erhielten, im Vergleich zu denen mit Tenofovir-Monotherapie. Unter Myrcludex B traten keine wesentlichen Nebenwirkungen auf. Da NTCP bedeutsam für die Aufrechterhaltung der enterohepatischen Zirkulation von Gallensäuren ist, wurde im Verlauf der antiviralen Therapie mit Myrcludex B eine asymptomatische, dosisabhängige Erhöhung der Gallensäuren im Blut beobachtet, die sich aber nach Ende der antiviralen Therapie wieder normalisierte.

Die Kombinationstherapie von Myrcludex B mit PEG-IFNα-2a wurde in einer weiteren multizentrischen Phase-II-Studie (MYR203) zu Myrcludex B
in Kombination mit PEG-IFNα-2a bei chronischer Hepatitis Delta getestet [30]. 60 Patienten erhielten entweder 180 µg PEG-IFNα oder 2 mg Myrcludex plus PEG-IFNα, 5 mg Myrcludex plus PEG-IFNα oder 2 mg Myrcludex über 48 Wochen. Der mediane HDV-RNA-log-Abfall war in der Gruppe der Kombitherapien stärker, verglichen mit der Patientengruppe mit einer PEG-IFNα- oder 2-mg-Myrcludex-Monotherapie. 53,3 % der Patienten, die 2 mg Myrcludex kombiniert mit PEG-IFNα erhielten, und 26,7 % der Patienten mit 5 mg Myrcludex in Kombination mit PEG-IFNα waren 24 Wochen nach Therapieende HDV-RNA-negativ. Bei der Mehrzahl kam es zum Wiederanstieg der HDV-RNA in diesen beiden Studien und nach Ende der antiviralen Therapie. Möglicherweise ist künftig eine verlängerte Therapiedauer für eine dauerhafte Negativierung der HDV-RNA nötig, was aktuell Phase-III-Studien untersuchen. Auch zeigte sich: Nur die Kombitherapie mit PEG-IFNα führte zu einem HBsAg-Abfall. Die Monotherapie mit Myrcludex B zeigte auch hier keinen Effekt auf das HBsAg. Die Zulassung von Myrcludex B wird für Deutschland im Herbst 2020 erwartet.

Prenylierungs-Inhibitor Lonafarnib

Lonafarnib ist ein oral wirksamer Inhibitor der Farnesyltransferase. In der First-in-Man-Studie wurde dieser in zwei Dosen (100 mg 2 x täglich oder 200 mg 2 x täglich) versus Placebo über 28 Tage bei 14 Patienten mit chronischer Hepatitis Delta verabreicht [31]. Beide Dosisgruppen zeigten einen signifikant stärkeren Abfall der HDV-RNA als die Placebogruppe. Auch Lonafarnib hatte keinen Effekt auf das HBsAg im Verlauf der Monotherapie. Bei einigen Patienten stieg aber während der antiviralen Therapie die HBV-DNA an. Das deutet darauf hin, dass Letztere ansteigen kann, wenn die HDV-RNA-Replikation unterdrückt wird. Die häufigsten Nebenwirkungen von Lonafarnib waren gas-trointestinaler Natur wie Diarrhöen, Übelkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust.

In den folgenden Phase-II-Studien wurde Lonafarnib als Monotherapie, in Kombination mit Ritonavir als Booster und kombiniert mit PEG-IFNα eingesetzt. Die Ergebnisse zeigten: Die Kombitherapie aus niedrig dosiertem Lonafarnib mit Ritonavir oder PEG-IFNα war bezüglich der viralen Effektivität und Tolerabilität der Monotherapie mit hoch dosiertem Lonafarnib überlegen [32]. Die LOWR HDV-2 [33], deren Ziel es war, das optimale Therapieregime bezüglich Effektivität und Tolerabilität zu finden, erbrachte die Überlegenheit des Dreifachregimes aus 50 mg Lonafarnib mit Ritonavir als Booster und PEG-IFNα. In der Dosis-Eskalationsstudie LOWR HDV-4 [34] wurden Medikamentendosen von 50, 75 und 100 mg
Lonafarnib als Kombi mit Ritonavir 100 mg verabreicht. Nach 24-wöchiger antiviraler Therapie hatten sechs von 21 Patienten (29 %) eine HDV-RNA < 250 IU/ml [35]. Limitierend an der antiviralen Therapie mit Lonafarnib sind letztlich die gastrointestinalen Nebenwirkungen.

Fazit für die Praxis
Jeder Patient mit neu diagnostizierter oder chronischer Hepatitis B sollte auf das Vorliegen einer Hepatitis Delta getestet werden. Die HBV-/HDV-Koinfektion stellt die schwerste Form der Virushepatitis dar.

Für Patienten mit chronischer Hepatitis Delta (HDV) werden künftig neue vielversprechende Behandlungsoptionen verfügbar sein. Eine verlängerte Behandlungsdauer für zwei bis drei Jahre oder sogar Erhaltungstherapien von Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen könnten möglicherweise eine Therapieoption sein, um die Virusinfektion zu kontrollieren und das Fortschreiten der Lebererkrankung zu verhindern.

Im Gegensatz dazu werden möglicherweise Kombinationstherapien aus den neuen antiviralen Medikamenten und dem bewährten PEG-IFNα notwendig sein, um das Ziel der Heilung einer HDV-Infektion oder sogar der zugrunde liegenden HBV-Infektion zu erreichen. Hierzu laufen momentan entsprechende Phase-III-Studien.

Abschließend ist zu betonen, dass das ultimative Behandlungsziel jeder antiviralen Behandlung einer HBV-Infektion mit oder ohne HDV-Koinfektion der HBsAg-Verlust sein sollte. Künftige neuartige Strategien zur Erreichung eines HBsAg-Verlusts müssen deshalb auch bei Patienten mit chronischer Hepatitis Delta untersucht werden.


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Autorin:

Priv.-Doz. Dr. med. Katja Deterding

Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
30625 Hannover

Interessenkonflikte: Die Autorin hat keine deklariert.