Fieber, Entzündungen von Rachen und Mandeln, Aphthen in der Mundschleimhaut und geschwollene Halslymphknoten sind bei Kindern keine ungewöhnlichen Beschwerden. Treten sie jedoch genau in dieser Kombination und zudem schubweise auf, sollten Sie auch das sogenannte PFAPA-Syndrom im Hinterkopf haben. Dieses Krankheitsbild kommt gar nicht so selten vor, ist aber vielen Ärzten noch unbekannt und muss allein aufgrund der Symptome diagnostiziert werden.

Im Jahr 1987 wurde erstmals ein Syndrom beschrieben, welches durch das streng periodische Auftreten der oben genannten Symptome charakterisiert ist [19]. Das Akronym PFAPA (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Lymphadenopathie) fasst die Hauptsymptome dieses Symptomenkomplexes zusammen und wurde zwei Jahre später für dieses neu beschriebene Fiebersyndrom geprägt [20].

Heutzutage wird das PFAPA-Syndrom als häufigste periodische Fiebererkrankung im Kindesalter betrachtet [1], wenngleich die Ätiopathogenese noch weitgehend ungeklärt und die Erkrankung noch vielfach unbekannt ist [32]. Vor allem auch Hausärzte sollten das Fiebersyndrom kennen, damit es frühzeitig korrekt eingeordnet werden kann.

Symptome

Die Krankheitsepisoden beginnen typischerweise im frühen Kindesalter, meist vor dem 5. Lebensjahr [19, 35], wohingegen die Erstmanifestation des PFAPA-Syndroms im Jugend- und Erwachsenenalter deutlich seltener ist [3, 4, 6, 18, 22, 28, 29].

Charakteristisch ist der plötzliche Beginn des Fiebers mit Temperaturmaxima bis 42°C. Begleitet werden die Fieberschübe von einer aphthösen Stomatitis, Pharyngitis und Tonsillitis oder zervikalen Lymphknotenschwellung.Die Pharyngitis tritt bei etwa 80 % der Patienten auf und macht sich mit einer diffusen Rötung des gesamten Rachenbereichs bemerkbar. Die Gaumenmandeln sind bei vielen Patienten ebenfalls von der Entzündung betroffen. Rachenabstriche sind in aller Regel negativ für β-hämolysierende Streptokokken und auch in abgenommenen Blutkulturen findet sich kein Nachweis von Bakterien [8, 9, 21, 22, 23].

Die Lymphadenopathie ist das häufigste der vorkommenden Symptome, bei etwa 82 % der Patienten. Die vergrößerten Lymphknoten sind im Bereich der oberen zervikalen Lymphknotenkette als kleine Knötchen tastbar [9].

Die aphthöse Stomatitis tritt nur inkonstant mit einer Häufigkeit von 56 % auf. Die oralen Aphthen werden als klein, oberflächlich und relativ schmerzlos beschrieben und entstehen im Bereich der Wangenschleimhaut und auf der Zungenoberfläche. Meist sind es nur ein bis fünf Läsionen, die innerhalb von ein bis zwei Wochen narbenlos abheilen [8, 9].

Über weitere Symptome wie Kopfschmerzen, Schüttelfrost, gastrointestinale Symptome (abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall) wird gelegentlich ebenfalls berichtet. Symptome des oberen Respirationstraktes wie Schnupfen oder Husten sind genau wie Gelenkbeschwerden oder genitale Aphthen sehr seltene Begleitsymptome des PFAPA-Syndroms [8, 19, 22, 33, 35].

Nach etwa zwei bis sieben Tagen Krankheitsdauer normalisiert sich die Körpertemperatur spontan und die begleitenden Symptome verschwinden. Die PFAPA-Schübe wiederholen sich periodisch alle zwei bis zehn Wochen [8, 19, 22, 33, 35].

Krankheitsverlauf

Die Prognose des PFAPA-Syndroms wird als gut eingeschätzt. Im Gegensatz zu anderen entzündlichen Erkrankungen, insbesondere zu genetisch bedingten Fiebersyndromen, wurde eine Amyloidose bislang nicht beobachtet.

In der Regel verläuft die Erkrankung selbstlimitierend und kommt vor dem zehnten Lebensjahr spontan zur Ausheilung, wobei die durchschnittliche Krankheitsdauer zwischen drei und acht Jahren variiert. In seltenen Fällen besteht die Erkrankung jedoch bis ins Erwachsenenalter [8, 12, 21, 36, 35].

Diagnostik

Charakteristikum des PFAPA-Syndroms ist das periodische Verlaufsmuster und die gleichbleibende uniforme Symptomatik über mehrere Jahre hinweg, weswegen auch von einer „Clockwork-Periodizität“ (Uhrwerk-Periodizität) gesprochen oder gar der Vergleich mit der Regelmäßigkeit des Menstruationszyklus von Müttern betroffener Kinder gezogen wird [17, 28, 35].

Da bisher keine spezifischen Labortests oder genetischen Untersuchungen existieren, die die Diagnose des PFAPA-Syndroms objektivieren könnten, wird dieses bis heute ausschließlich anhand der typischen Anamnese und Symptomatik diagnostiziert.

Dies erschwert oftmals die eindeutige Festlegung einer Diagnose, da keines der einzelnen Symptome spezifisch ist; vielmehr ist das Gesamtbild und der Ausschluss anderer periodischer Erkrankungen entscheidend [8, 21]. Tabelle 1 gibt die gültigen Diagnosekriterien des PFAPA-Syndroms wieder [8, 20, 28, 33, 35]. Labordiagnostische Untersuchungen während der PFAPA-Schübe zeigen üblicherweise erhöhte Entzündungsparameter mit einer milden Leukozytose, einer erhöhten Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit und erhöhten CRP-Werten [8, 10, 19, 21, 25, 35].

Differenzialdiagnostik

Wichtige Differenzialdiagnosen sind bakterielle und virale Infektionen. Besteht anamnestisch der Hinweis auf einen Infekt, so sollte dieser in jedem Fall über eine entsprechende Diagnostik (Blutkulturen, Abstriche oder Urinkulturen) ausgeschlossen werden. Speziellere serologische Untersuchungen können in diesem Zusammenhang zum Ausschluss einer viral oder bakteriell bedingten Infektion ebenfalls indiziert sein.

Des Weiteren sollte mittels Differenzialblutbild und einer quantitativen Bestimmung der Immunglobuline und der Komplementfaktoren ein immunologischer Defekt ausgeschlossen werden. Besteht der Verdacht auf eine Autoimmunerkrankung, sind die serologischen Marker (ANA, RF, ds-DNA, ENA und ANCA) zu bestimmen, die beim PFAPA-Syndrom stets unauffällig sind [8, 35].

Neben infektiologischen, immunologischen und malignen Ursachen stellen insbesondere die genetisch determinierten Fiebersyndrome wie das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF), Hyper-IgD-Syndrom (HIDS), TNF-?-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS), Muckle-Wells-Syndrom (MWS), Familiäre Kälteurtikaria (FCU), NOMID (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder) sowie die zyklische Neutropenie (CN), wichtige Differenzialdiagnosen dar. Systemisch entzündliche Erkrankungen wie zum Beispiel Morbus Behçet, die Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) und das Kawasaki-Syndrom können auch von rezidivierendem Fieber begleitet sein und sollten differenzialdiagnostisch mit in Betracht gezogen werden.

Lassen sich klinisch die genetisch bedingten periodischen Fiebersyndrome nicht eindeutig abgrenzen, sollte eine molekulargenetische Untersuchung angestrebt werden [2, 35].

Im niedergelassenen, hausärztlich tätigen Bereich kommt es darauf an, an die Möglichkeit eines PFAPA-Syndroms zu denken, um den frühzeitigen Zugang zu geeigneten diagnostischen Maßnahmen und Behandlungsoptionen zu schaffen.

Ätiologie

Die Ätiologie und pathophysiologischen Vorgänge der Erkrankung sind nach derzeitigem Stand der Forschung noch unbekannt.

Die Charakteristika lassen sowohl eine infektiöse als auch eine immunologische Krankheitsursache als möglich erscheinen [8, 16, 31, 35]. Eines der wichtigsten Argumente für die Annahme einer immunologischen Krankheitsursache ist die Dysregulation der Zytokinkonzentrationen, mit dauerhaft erhöhten Konzentrationen proinflammatorischer Mediatoren (IL-1β, IL-6, TNF-α und Il-12p70) und erhöhten IL-6- und INF-γ- Spiegeln während der PFAPA-Schübe [31]. Erkenntnisse einer kürzlich publizierten experimentellen Studie zeigen eine Il-1β-Aktivierung während der symptomatischen Phasen. Einen mikrobiellen Trigger, der zur Aktivierung einer Entzündungskaskade des angeborenen Immunsystems führt, halten die Autoren als pathophysiologisches Erklärungsmodell für möglich [32].

Beschreibungen des PFAPA-Syndroms sind bislang von nahezu allen Kontinenten bekannt und es konnte keine geographische Häufung oder die Prädominanz einzelner ethnischer Gruppen nachgewiesen werden [8, 13, 17]. Neben umweltbedingten Einflüssen könnten auch genetische Einflüsse eine Rolle spielen. Ein zugrunde liegender Gendefekt wurde bislang nicht nachgewiesen.

Den meisten bisherigen Beobachtungen zufolge besteht keine familiäre Disposition. Nur in wenigen Publikationen wird über Geschwisterpaare mit PFAPA-Syndrom berichtet [5, 29, 30, 36].

Therapie

Viele Patienten, die an einem nicht diagnostizierten/unerkannten PFAPA-Syndrom leiden, werden wegen Verdacht auf eine bakteriell bedingte Tonsillitis mit Antibiotika behandelt. Das Fieber und die übrigen Symptome persistieren jedoch davon unabhängig [21, 24, 33, 35]. Auch das Ansprechen auf Antipyretika (NSAR und Paracetamol) ist sehr gering und zeitlich limitiert [14, 15, 19, 21, 35].

Die symptomatisch wirksamste Therapie basiert auf der einmaligen Gabe eines Kortikosteroids (1 - 2 mg Prednisolon/kg Körpergewicht) zu Beginn des Fieberschubs. Innerhalb kurzer Zeit kommt es zu einem Rückgang des Fiebers, zur Beschwerdelinderung und zum Verschwinden der assoziierten Symptome [8, 12, 21, 22, 27]. Doch dieser vielversprechende, wenn auch symptomatische Therapieansatz hat auch seine negativen Seiten. Bei bis zu 50 % der Patienten bewirkt nämlich die regelmäßig eingesetzte Kortiko­steroidgabe, dass die Frequenz der Fieberschübe zunimmt bis hin zu ein bis zwei PFAPA-Attacken pro Woche [21, 22, 33, 35].

Sehr umstritten ist die Therapie mit dem H2-Antagonisten Cimetidin. Der langfristige Behandlungserfolg ist nur in sehr wenigen Studien dokumentiert und sehr variabel. In den beiden größten Studien von Feder et al. und Thomas et al. profitierten nur rund 30 % der Patienten von einer Dauertherapie mit 2 × 150 mg Cimetidin pro Tag [8, 35]. Bei einigen Patienten traten die Fieberepisoden nach Absetzen des Medikaments wieder auf. Aus diesem Grund sind weitere Langzeituntersuchungen notwendig, um eine sichere Aussage über langfristige Behandlungserfolge treffen zu können [7, 8].

Über weitere medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten mit Thalidomid, Colchicin und dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra wird nur in Einzelfällen berichtet, so dass keine generelle Therapieempfehlung ausgesprochen werden kann [18, 21, 32, 34].

Eine operative Therapieoption zur Behandlung des PFAPA-Syndroms stellt die Tonsillektomie bzw. Adenotonsill­ektomie dar, die nach Studienlage bei durchschnittlich 80 % der Patienten zu einem Sistieren der Fieberschübe führt [8, 11, 12, 14, 22, 26, 27, 29, 33, 35]. Bei einigen Patienten verschwinden nach der Tonsillektomie die Symptome zwar nicht vollständig, jedoch nimmt die Frequenz der Fieberschübe deutlich ab und die Begleitsymptome sind weniger ausgeprägt [12, 24, 26, 35, 37]. Nichtsdestotrotz sind in den letzten Jahren seit Kenntnis des PFAPA-Syndroms wenige Einzelfälle bekannt geworden, bei denen das PFAPA-Syndrom nach langer beschwerdefreier Phase nach Tonsillektomie nach Jahren erneut in Erscheinung trat [6, 28].

Die Meinungen zur Wirksamkeit der chirurgischen Intervention reichen von kompletter Befürwortung bis hin zu völliger Ablehnung. Wichtig ist es daher, das Operations- und Narkoserisiko gegen die - von Patient zu Patient variierende - Beschwerdesymptomatik und die Aussicht auf eine mögliche Selbstremission abzuwägen. Von einer pauschalisierten Operationsindikation ist abzuraten. Besteht abgesehen vom PFAPA-Syndrom eine zusätzliche Indikation zur Tonsillektomie, die von einem HNO-Arzt gestellt werden sollte, kann der Eingriff empfohlen werden [29].

Die klinische Relevanz des PFAPA-Syndroms wurde bereits in vielen wissenschaftlichen Arbeiten belegt, weswegen die Einbeziehung dieses periodischen Fiebersyndroms in die differenzialdiagnostische Betrachtung bei rezidivierenden Fieberschüben im Kindes- und Erwachsenenalter dringend geboten erscheint. Aufgrund des enormen Leidensdrucks der Patienten einerseits und des geringen Bekanntheitsgrads des PFAPA-Syndroms andererseits ist eine gesteigerte Aufmerksamkeit sowie die Kenntnis um dieses Syndrom besonders bereits in der allgemeinmedizinischen Primärversorgung von symptomatischen Kindern und deren Familienangehörigen wichtig.


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Interessenkonflikte:
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