Die Zahl der Patienten, die an einem Diabetes mellitus leiden, wird in den nächsten Jahrzehnten erheblich zunehmen, und damit auch die Zahl derjenigen, die in der Folge der Erkrankung eine Sehbehinderung entwickeln. Der folgende Beitrag behandelt wesentliche Faktoren diabetischer Sehstörungen, zeigt die präventive Bedeutung der Einstellung von Blutzucker, Blutdruck und Lipiden und skizziert die aktuellen Therapieoptionen.
Die diabetische Retinopathie (DRP) und diabetische Makulopathie (diabetisches Makulaödem, DME) sind die wichtigsten Ursachen für einen Visusverlust und Erblindung bei Patienten im arbeitsfähigen Alter. Eine DRP findet sich bei jedem dritten Patienten mit Diabetes. Unter den über 40-jährigen Patienten beträgt der Anteil mit diabetischer Retinopathie weltweit bis zu 40 %, darunter 8,2 % mit visusrelevanter DME [1, 2].
Rolle der Komorbidität
Ein Großteil der sehr komplexen Pathophysiologie des Diabetes mellitus ist nach wie vor unklar. Erhöhte Blutzuckerwerte als Biomarker der Schwere der Stoffwechselstörung sind grundsätzlich prädiktiv für den langfristigen klinischen Verlauf der Erkrankung, reichen jedoch nicht aus, um im Einzelfall klinischen Verlauf und Komplikationen zu erklären. Denn selbst eine perfekte Blutzuckereinstellung kann zwar den Zeitpunkt von Komplikationen beeinflussen, das Fortschreiten der offensichtlich multifaktoriellen Erkrankung jedoch nicht verhindern [3, 4]. Andere, z. B. genetische und ethnische Faktoren sowie Ernährung und Lebensgewohnheiten haben mindestens eine katalysierende Wirkung [5–7]. Folglich lassen sich auch das Auftreten und die Schwere einer DRP nicht vorhersagen. Während die DRP Ausdruck einer fortgeschrittenen mikrovaskulären Schädigung ist, kann die DMP auch ohne offensichtliche retinale mikrovaskuläre Veränderungen auftreten, weshalb dann eine angio- grafische Standortbestimmung sinnvoll ist. Mikrovaskuläre Veränderungen sind bei Diagnosestellung bereits bei knapp 18 % der Typ-2-Diabetiker zu finden. Das bedeutet, dass die Diagnose vermutlich in bis zu einem Fünftel der Fälle Jahre bis Jahrzehnte nach Beginn der Stoffwechselerkrankung gestellt wird.
Frühe systemische Prävention
Die mikrovaskulären Veränderungen an Augen und anderen Organen korrelieren mit der Dauer und Schwere des Diabetes, aber andere, vermutlich mindestens so relevante Faktoren steuern Beginn und Verlauf der Mikroangiopathie und der Retinopathie. Nach großen Feldstudien mit Level-I-Evidenz wird deshalb eine früh einsetzende präventive systemische Therapie diabetischer Begleiterkrankungen empfohlen, um das Auftreten und die Progression der Mikroangiopathie zu verlangsamen, bevor fortgeschrittene Stadien erreicht werden [8].
Blutzucker, Lipide und Blutdruck kontrollieren
Die Strategie beinhaltet nicht nur eine möglichst gute Blutzuckerkontrolle. Eine Therapie der Dyslipidämie zusätzlich zur Kontrolle der Stoffwechseleinstellung kann das Risiko makro- und mikrovaskulärer Komplikationen erheblich reduzieren [9]. Wenn neben einer guten Blutzucker- kontrolle auch eine gute Blutdruckkon-
trolle mit Zielwerten von 130/90 mmHg erreicht wird, kann die Progression einer vorliegenden DRP um 33 % reduziert werden. Dass eine multifaktorielle therapeutische Intervention sehr viel Sinn macht, wurde in der Steno-II-Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbumin-
urie gezeigt: Nach knapp 8 Jahren strikter Kontrolle nicht nur des Blutzuckers, sondern auch des Blutdruckes sowie der Dyslipidämie mit konsekutivem Rückgang der Mikroalbuminurie konnte das Neuauftreten mikrovaskulärer Veränderungen, insbesondere auch der DRP, um etwa 50 % gesenkt werden [10, 11].
Kosteneffiziente Prävention
Wegen der hohen Folgekosten für die Behandlung der Diabeteskomplikationen ist eine präventive Therapie bei Weitem kosteneffizient [12]. Andererseits ist davon auszugehen, dass mit all den neuen systemischen therapeutischen Möglichkeiten sehr viel mehr Diabetiker bei relativ guter Lebensqualität spätere Stadien ihrer Mikroangiopathie erreichen und damit das Risiko, eine schwere Sehbehinderung zu erleben, deutlich größer wird.
Nach der bereits 30 Jahre alten, aber bisher nach wie vor wichtigsten epidemiologischen Studie zur DRP, der Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), wird angenommen, dass die Prävalenz des DME bei bekanntem Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 nach 20 Jahren bei etwa 28 % liegt [13, 14]. Bei insulinpflichtigem Diabetes mit einer Erstmanifestation vor dem 30. Lebensjahr liegt eine DRP nach 10 Jahren bereits bei 20 % vor, bei über 30-Jährigen mit insulinpflichtigem Diabetes sogar bei 25,4 %, wohingegen über 30-Jährige mit nicht insulinabhängigem Diabetes eine Inzidenz von 13,9 % zeigen [15]. Die kumulative Inzidenz über 25 Jahre bei Typ-1-Diabetikern liegt bei etwa 29 %, für ein DME bei 17 % [16].
Der Sehverlust bei DRP und DME
Sehstörungen sind ein Spätsymptom des Diabetes und werden in der Regel erst bei fortgeschrittener Krankheitsdauer und fehlender Netzhautbehandlung beobachtet. Häufigste Ursache der Diabetes-assoziierten Sehstörungen ist eine diabetische Makulopathie, die bei Typ-1-Diabetes um ein Drittel seltener als bei Typ 2 auftritt. Ein Sehverlust kann aber auch entstehen durch eine Glaskörperblutung bei proliferativer DRP oder eine Traktion bzw. traktionsbedingte Netzhautablösung, die Ausdruck einer weit fortgeschrittenen diabetischen Netzhautschädigung sind. Diese Veränderungen sind als Gewebsreaktion auf eine zunehmende Ischämie in der Netzhaut zu verstehen. Wenn die Ischämieareale durch eine Laserbehandlung gezielt zerstört werden, führt dies zu einer Rekompensation des Sauerstoffbedarfs im Gewebe mit Reduktion der Gefäßwandleckagen, Gefäßaussprossungen und Proliferationen, auch wenn die Perfusion dadurch nicht verbessert wird. Auch der diabetischen Makulopathie liegt eine Gefäßschädigung zugrunde, die aber besonders die perifovealen Kapillaren betrifft. Diese kann, muss aber nicht mit ischämischen Netzhautveränderungen vergesellschaftet sein. Hingegen ist sie sehr viel mehr an die systemische Gefäßregulation gekoppelt. Dabei spielen die Blutdruckeinstellung, der Fettstoffwechsel, Hämoglobin und Albumin sowie die kardiale Pumpfunktion eine wesentliche Rolle [17–19]. Klinisch und angiografisch beobachtet man Lipid- und Proteinablagerungen in der Netzhaut, Punktblutungen, Mikroaneurysmata (Abb. 1a und 1b) und mit moderner Bildgebung (optische Kohärenztomografie [OCT]) intraretinale Flüssigkeit und Entzündungszellen in der Retina (Abb. 1c). Während das Risiko einer Erblindung durch die DRP aufgrund von Laserbehandlung und Vitrektomie abgenommen hat, ist die diabetische Makulopathie nach wie vor die wichtigste visusbedrohende Komplikation.
Lasern, Chirurgie oder Medikamente?
Während bei proliferativer DRP die Laserkoagulation der Netzhaut nach wie vor der Goldstandard ist, wird diese bei DME – bis auf wenige Ausnahmen – nicht mehr empfohlen, da ihre Wirkung intravitrealen anti-VEGF- und Steroidtherapien deutlich unterlegen ist. Die vitreoretinale Chirurgie wird heute im Wesentlichen bei schwereren Komplikationen der DRP mit Glaskörperblutung, Makulatraktion oder traktiver Netzhautablösung erwogen [20]. Patienten mit DRP haben auch mit all diesen Therapieoptionen eine deutlich reduzierte Lebensqualität in allen Bereichen [21–23].
Als Ursache der sichtbaren Gefäßschäden an der Netzhaut wurden erhöhte Konzentrationen des Zytokins VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sowie multipler anderer Zytokine, insbesondere IL-6 und IL-8, nachgewiesen. Seit 15 Jahren wurden deshalb intravitreal applizierte Steroide, seit inzwischen mehr als 10 Jahren auch anti-VEGF-Präparate eingesetzt, um das diabetische Makulaödem erfolgreich zu behandeln. Nach neuesten Untersuchungen sind auch Akutphase-Zytokine, insbesondere PTX3, bereits in der Frühphase der diabetischen Makulopathie signifikant erhöht und korrelieren besser mit dem Ausmaß der Störung der Blut-Retina-Schranke als die VEGF-Konzentration. Deshalb wird inzwischen vermutet, dass proinflammatorischen Entzündungsmediatoren wie PTX3 eine erhebliche Bedeutung in der Entstehung und Frühphase der diabetischen Makulopathie einzuräumen ist [24–26]. In den letzten Jahren wurde darüber hinaus nachgewiesen, dass der Entstehung der diabetischen Mikroangiopathie eine retinale Neurodegeneration um Jahre vorausgeht [27, 28]. Im weiteren Verlauf ist auch lange vor klinisch fassbaren vaskulären Veränderungen eine Basalmembranverdickung in den Wänden mittlerer und kleinerer Gefäße als wesentliche strukturelle Veränderung des Diabetes nachweisbar [29]. Das Ausmaß der Veränderungen korreliert offensichtlich direkt mit der mittleren Höhe der Blutzuckerspiegel.
All diese Veränderungen führen nicht nur zu Schäden an den Augen, sondern erklären auch eine 2- bis 6-fache Erhöhung der kardiovaskulären Mortalität sowie des Fortschreitens der Nephropathie und der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit [30, 31]. Entsprechend überrascht es nicht, dass neben der Blutzucker-, Blutdruck- und Fettstoffwechsel-Kontrolle auch der Schweregrad der Nierenschädigung, das Vorhandensein einer An-
ämie und Schlafapnoe (insbesondere im Rahmen des metabolischen Syndroms) und möglicherweise die Therapie mit Glitazonen wesentliche Risikofaktoren für die Entstehung des DME darstellen [32].
Therapeutische Strategie
Da die fortgeschrittene DRP Ausdruck einer diabetischen Spätschädigung der kleineren Gefäße ist, hat die Modifikation der systemischen Komorbidität erheblichen Einfluss auf die Progression der Erkrankung. Sie kann die Situation jedoch nicht bessern, sodass der Lasertherapie für die Stabilisierung der Retinopathie nach wie vor eine zentrale Rolle zukommt. Ein multifaktorieller Zugang, der nicht nur die Blutzucker- und die Blutdruckkontrolle, sondern auch eine Therapie der Dyslipid-
ämie und vermehrten Thrombozytenaggregation einbezieht und die Folgen einer möglicherweise vorhandenen Nephropathie (Anämie und Albuminverlust) kon-
trolliert, ist oftmals alleine bereits in der Lage, die Makulopathie und damit die Sehfunktion mindestens vorübergehend zu verbessern [33]. Ist auf der Ebene der Kontrolle systemischer Erkrankungen eine Besserung nicht zu erreichen, so ist für die diabetische Makulopathie, aber auch für nicht-proliferative Stadien der DRP eine Behandlung durch intravitreale Medikamentenapplikationen nicht mehr zu umgehen. Dabei stehen anti-VEGF-Präparate trotz der hohen Therapiekosten wegen ihrer guten lokalen Verträglichkeit und funktionellen Verbesserung im Vordergrund. Dafür sind zwei Präparate, Lucentis® und Eylea®, zugelassen. Sie haben allerdings den Nachteil einer beschränkten Wirkdauer und müssen in vielen Fällen alle ein bis zwei Monate in die betroffenen Augen injiziert werden. Intravitreal applizierte Steroide wirken deutlich länger, je nach Steroid jedoch weniger stark und sind mit einem erheblichen Nebenwirkungsprofil (insbesondere Kataraktogenese und Sekundärglaukom) vergesellschaftet, sodass deren Anwendung über lange Zeit sehr zwiespältig gesehen wurde. Mit der Entwicklung von Drug-Delivery-Systemen können Wirkdauern bis über zwei Jahre erreicht werden.
Da an der Entstehung der diabetischen Makulopathie – wie oben erwähnt – multiple Faktoren, insbesondere Zytokine, involviert sind, ist anzunehmen, dass die derzeit häufig praktizierte intravitreale Monotherapie mit anti-VEGF-Präparaten auf die Dauer durch eine Kombinationstherapie ersetzt wird, die die Entstehung und Unterhaltung der diabetischen Makulopathie auf verschiedenen Ebenen angeht.
Im Zentrum aller Bemühungen muss aber ein strukturierter und regelmäßiger interdisziplinärer Austausch zwischen allen betroffenen Disziplinen, Hausärzten, Diabetologen, Angiologen, Kardiologen, Nephrologen, Neurologen, Podologen und Ophthalmologen stehen, um einen möglichst erfolgreichen multidisziplinären Zugang zu dem gemeinsamen Problem der Prävention und Progressionskontrolle der diabetischen Sekundärerkrankungen zu erreichen [34].
Genehmigter und bearbeiteter Nachdruck aus Ars Medici 6/2016
Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.
Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2017; 39 (5) Seite 20-24