In die Therapie von Kopfschmerzen ist Bewegung gekommen. Sowohl neue als auch wiederentdeckte Substanzklassen erweitern derzeit die Therapiemöglichkeiten. Was bei Migräne-, Spannungs- und Clusterkopfschmerzen wirkt und wie man sekundäre Ursachen nicht verpasst, erklärten neurologische Kopfschmerzspezialist:innen bei der Dreiländertagung Kopfschmerz 2020 in Wien.

Bei der Behandlung der Migräne sind heute CGRP-Antikörper in aller Munde. CGRP (Calcitonin gene related peptide), ein Neuropetid aus 37 Aminosäuren, spielt eine bedeutsame Rolle bei der Entstehung und der Chronifizierung der Migräne. Während der Migräneattacken sei der CGRP-Spiegel erhöht, subkutan appliziert löse CGRP auch Migräneattacken aus, erklärte PD Dr. Christoph Schankin, Universitätsklinik für Neurologie, Inselspital Bern. Etliche CGRP-Rezeptor-Antagonisten mit der Endung "-gepant" wurden zur Behandlung der akuten Migräneattacken entwickelt und in großen Studienprogrammen untersucht. Telcagepant zeigte zwar eine gute Wirksamkeit, musste aber wegen Leberwerterhöhungen gestoppt werden, was das Kapitel "Gepante" vorzeitig beendete. Ubrogepant wurde später jedoch weiterentwickelt und in Phase-III-Studien (ACHIEVE) bei akuter Migräne untersucht [1]. Im Vergleich zu Placebo waren zwei Stunden nach Einnahme signifikant mehr Patient:innen schmerzfrei. Übelkeit, Müdigkeit und Mundtrockenheit sind die häufigsten Nebenwirkungen. Bei sechs der 1.672 Teilnehmer:innen trat eine Erhöhung der Leberwerte auf, die jedoch nicht bei allen auf die Substanz zurückgeführt werden konnte [1]. Eine zweite Studie (ACHIEVE II) bestätigte die Daten von ACHIEVE I [2].
Aufgrund dieser Datenlage sei Ubrogepant kürzlich in den USA in der 50- und 100-mg-Dosierung zugelassen worden, so Schankin. Die Weiterentwicklung von anderen "Gepanten" wurde in der Zwischenzeit ebenfalls wieder aufgenommen. Eine Alternative zu den Triptanen in der Akutbehandlung wäre sicher wünschenswert, so Schankin, denn diese wirkten nicht bei allen und seien für Patient:innen mit kardio- und zerebrovaskulären Vorerkrankungen ungeeignet.

Erfahrungen mit CGRP-Antikörpern bei Migräne

Die zur Migräneprophylaxe entwickelten CGRP-Antikörper wie Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab dagegen scheinen einen ungebremsteren und steileren Aufstieg zu erleben. Die Wirksamkeit in der Migräneprophylaxe liegt bei etwa einer Halbierung der Kopfschmerztage, und die Liste der häufigen Nebenwirkungen ist kurz: Juckreiz, Reaktionen an der Injektionsstelle sowie je nach Präparat Hautausschlag, Obstipation, Schwindel und Muskelkrämpfe. Die Erfahrung damit in klinischen Studien betrage sechs bis acht Jahre, allerdings mit selektionierten Patient:innen, die nur wenig mit der klinischen Realität zu tun hätten, berichtete PD Dr. Charly Gaul von der Migräne- und Kopfschmerzklinik Königstein (Deutschland, Sachsen). Für Patient:innen, die bereits alle Prophylaktika ausprobiert haben oder nicht alle vertragen oder ausprobieren möchten, scheint diese Substanzklasse eine ersehnte Alternative zu sein. Die Hürde für eine breite Anwendung ist jedoch der Preis und damit die Kostenübernahme durch die Kassen.

Die Patient:innen würden die Antikörper im Allgemeinen gut vertragen, berichtete Gaul, aber die Therapie sei nach drei Monaten ohne klare Wirksamkeit zu beenden. Als Kriterium für die Wirksamkeit sieht Gaul die Lebensqualität. Denn bei bislang therapierefraktärer chronischer Migräne scheint eine 50-prozentige Reduktion der Kopfschmerztage, wie sie zur Weiterführung der Therapie gefordert ist, zu hoch zu sein. Auch wenn sich die CGRP-Antikörper in der Prophylaxe der Migräne etablierten, blieben die nicht-medikamentöse und die bisherige medikamentöse Prophylaxe unverzichtbar, so Gaul.

Therapie von Clusterkopfschmerzen

Auch Patient:innen mit Clusterkopfschmerzen stünden unter einem hohen Leidensdruck, betonte Dr. Marion Vigl von der Neurologie, Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Wien. Die Therapie einer Attacke besteht aus der Inhalation von 100-prozentigem Sauerstoff 8 bis 12 l/min über eine Non-Rebreather-Gesichtsmaske innerhalb von 15 bis 20 Minuten in sitzender Position. Diese Maßnahme bewirkt eine Schmerzfreiheit von 78 % nach 15 Minuten (vs. 20 % unter Placebo), hat keine Nebenwirkungen und lässt sich mit anderen Therapien kombinieren [3]. Bei Patient:innen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung sollte man jedoch vorsichtig sein, schränkt die Neurologin ein. Eine weitere Möglichkeit ist die Verabreichung von Sumatriptan 6 mg in subkutaner Form, um einen raschen Wirkeintritt zu ermöglichen. Damit werden 75 % der Patient:innen innerhalb von 5 bis 20 Minuten beschwerdefrei. Die NNT (number needed to treat) liegt bei 2,4 [4]. Nebenwirkungen sind unter anderem Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel, Parästhesien, Engegefühl in Hals und Thorax und Palpitationen. Bei kardio- und zerebrovaskulären Erkrankungen und bei über 65-Jährigen sei diese Therapie kontraindiziert, so Vigl. Bei einer Spritzenphobie lässt sich alternativ auch Zolmitriptan 5 – 10 mg nasal oder 5 mg peroral oder Sumatriptan 20 mg nasal einsetzen. Wenn Triptane kontraindiziert sind, ist alternativ Lidocain 4 %, ipsilateral nasal bei einer Kopfneigung nach hinten von 45 Grad appliziert, eine Option. Für Ergotamin sei die Studienlage unzureichend, so Vigl.

Prophylaxe: rascher Beginn

Bei der Prophylaxe von Clusterkopfschmerzen gilt es, schnell zu sein. Diese solle so rasch wie möglich zu Beginn und vier bis acht Wochen nach einer Episode einsetzen beziehungsweise fortgesetzt und im Anschluss langsam ausgeschlichen werden, so die Empfehlung der Neurologin Vigl. Mittel der Wahl ist Verapamil. Begonnen wird mit einer Dosis von dreimal 80 mg/Tag mit Steigerung alle drei bis vier Tage um 80 mg bis zu einer Dosis von 240 – 480 mg/Tag, eventuell bis 960 mg/Tag in retardierter Form (zweimal pro Tag). Vor Beginn und während der Therapie sind wöchentliche EKG- und Blutdruckkontrollen angezeigt. Eine weitere Möglichkeit zur Prophylaxe ist die Verabreichung von Prednisolon 250 – 500 mg i.v. oder 1 mg/kg KG oral während zwei bis fünf Tagen, das dann während maximal vier Wochen auszuschleichen ist. Die Erfolgsquote liegt bei 70 bis 80 %, bei chronischen Clusterkopfschmerzen bei 40 % [5]. Lithiumcarbonat 60 – 120 mg/Tag habe eine ähnlich gute Wirksamkeit wie Prednisolon, durch seine enge therapeutische Breite und seine Nebenwirkungen werde dieses Mittel jedoch eher bei chronischen Clusterkopfschmerzpatient:innen eingesetzt, so Vigl. Der Einsatz von Topiramat in dieser Indikation wurde nicht in kontrollierten Studien untersucht, man kann es in der Dosis von 100 – 200 mg als Add-on zu Verapamil einsetzen. Zu beachten sind unter anderem die kognitiven Nebenwirkungen und die Wirkminderung von Kontrazeptiva ab einer Dosis von 100 mg/Tag. Bis zum Wirkeintritt der Prophylaxe können im Fall von Verapamil zwei bis drei Wochen vergehen. Mit einer Kurzzeitprophylaxe wie einer Okzipitalisblockade, langwirksamen Triptanen (Naratriptan, Frovatriptan) oder Ergotamin kann dieser Zeitraum überbrückt werden.

Alternative Behandlungen: LSD und Psilocybin

Psychedelische Substanzen wie LSD und Psilocybin können nicht nur zur Bewusstseinserweiterung verwendet werden, sie scheinen in Mikrodosen auch wirksam Migräne und Clusterkopfschmerzattacken zu lindern. Die Evidenz dazu ist anekdotisch und beruht auf Umfragen. Demzufolge stoppe Psilocybin Episoden von Clusterkopfschmerzen effektiver als Triptane, in der Prophylaxe seien Psilocybin und LSD stärker als Verapamil und Prednison, berichtete Prof. Dr. Matthias Liechti, Klinische Pharmakologie, Universitätsspital Basel.

In einer aktuellen Umfrage mit 410 Personen zur Selbstmedikation mit psychedelischen Substanzen bedienten sich 4 % solcher Mittel zur Behandlung von Clusterkopfschmerzen und 15 % zur Behandlung von Migräne in Mikrodosen [6]. Zurzeit laufen in der Schweiz verschiedene Studien mit Psychedelika wie Psilocybin 10 mg (leicht psychedelisch) versus 1 mg (Placebo; NCT02981173) und Ketamin intranasal (NCT04179266) bei chronischen Clusterkopfschmerzen sowie mit LSD bei chronischen und episodischen Clusterkopfschmerzen. Letztere Studie steht im Cross-over-Design unter der Leitung von Prof. Dr. Matthias Liechti und sieht die einmal wöchentliche Behandlung über drei Wochen mit 0,1 mg LSD oder Placebo vor, sobald genügend Teilnehmer:innen rekrutiert sind. Die verwendete Dosis ist nach Liechti eine volle, aber angenehm empfundene Dosis, die psychedelisch etwa 10 bis 12 Stunden wirksam ist. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit zu bestätigen; primäre Endpunkte sind dabei die Häufigkeit und die Intensität der Attacken. Der Wirkmechanismus von LSD ist unklar, diskutiert wird unter anderem eine Serotoninrezeptorregulation.

Psyche ohne "Psycho"

Austherapierte Kopfschmerzpatient:innen haben einen hohen Leidensdruck und eine schlechte Lebensqualität. Neben der pharmakologischen Therapie und der Triggervermeidung kann aus psychologischer Sicht mit der Veränderung der Wahrnehmung und des Verhaltens auch eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden. Weil Schmerzen eine Befindlichkeitsstörung seien und kein Befund, sei der Umgang damit mitentscheidend dafür, wie sie empfunden würden, erklärte Prof. Dr. Michael Bach vom Therapiezentrum Justuspark Bad Hall, Österreich. Eine ungenügende Auseinandersetzung mit der Chronizität führe zu Ungeduld und zu unzureichendem Erfolg. Außerdem bewirken externe Kausalzuschreibungen wie Stress oder Wetter, externe Kontrollattributionen (Hilfe von außen wie Medikamente, Operationen u. a.) und ein einseitig somatisches Krankheitsverständnis Widerstände gegen Coping-Strategien.

Eine weitere Voraussetzung für eine erfolgreiche Coping-Strategie ist die verständnisvolle Haltung der Ärzt:in gegenüber "schwierigen" Patient:innen. Überzogenen Heilungserwartungen soll mit biopsychosozialen Therapieansätzen begegnet werden, welche die Patient:innen in die Verantwortung nehmen. Mit der Reattributionstechnik, einer speziellen Gesprächsführung, lässt man die Patient:innen beispielsweise einen typischen Schmerztag und die damit verbundenen Einschränkungen, Sorgen und Befürchtungen schildern. Man bestätigt sie in ihrer Behinderung und widerspiegelt die Emotionen etwa mit dem Satz: "Ich merke deutlich, dass Sie das ziemlich belastet." Des Weiteren kann die Beruhigung der Patient:in bezüglich der Diskrepanz zwischen subjektivem Erleben respektive Befinden und objektivierbaren Befunden mit dem Beispiel "Hunger" illustriert werden: eine körperliche Reaktion, die wie Schmerzen sei, aber objektiv nicht messbar. In einem Symptomtagebuch werden dann nicht länger als drei Wochen die Beschwerden an Kopfschmerztagen sowie die eigene Reaktion darauf und die der Umwelt notiert. In einem nächsten Schritt erfolgt die Überführung in ein Stressmodell, das aufzeigt, wie Gefühle, Körperreaktion und Gedanken aufeinander wirken. Das alles, ohne das Wort "Psyche" zu benutzen, mit dem sich manche Patient:innen stigmatisiert fühlten, so Bach.

Wichtig: Sekundäre Ursache nicht verpassen

Bei den wenigsten Kopfschmerzpatient:innen sei eine sekundäre Ursache der Grund ihrer Beschwerden (8 – 13 %). Doch sei es wichtig, eine solche nicht zu verpassen, betont Dr. Sonja Tesar, Medizinische Direktorin, Landeskrankenhaus Wolfsberg, Österreich. Mit der Kenntnis der Kriterien der häufigsten primären Kopfschmerzen [7] (Kasten 1) und der Beachtung der Red Flags [8] (Kasten 2) für sekundäre Kopfschmerzen können diese ohne vorherige routinemäßige Bildgebung in der Anamnese in der Regel bereits ausgeschlossen werden. Der häufigste Auslöser von sekundären Kopfschmerzen ist allerdings der Medikamentenübergebrauch. Eine Anwendung von Kopfschmerzmedikation wie Ergotaminen, Triptanen, Analgetika oder Opioiden während mehr als 10 bis 15 Tagen pro Monat kann zu Kopfschmerzen führen.

Kasten 2: Red Flags für sekundäre Kopfschmerzen
  • systemische Symptome inklusive Fieber
  • Karzinom in der Anamnese
  • neurologische Defizite (z. B. Bewusstseinsstörung)
  • akuter Beginn
  • höheres Alter (> 65 Jahre)
  • veränderter Kopfschmerz
  • ausgelöst durch Schnäuzen, Husten oder körperliche Bewegung
  • Auftreten abhängig von der Kopfposition
  • Papillenödem
  • progressive Kopfschmerzen und atypische Präsentation
  • Schwangerschaft oder Postpartalphase
  • Augenschmerz mit autonomen Merkmalen
  • Beginn nach Trauma
  • Immunsystempathologie (z. B. HIV)
  • Schmerzmittelübergebrauch

Bei Auftreten einer dieser Red Flags sollte eine weitere Abklärung erfolgen, beispielsweise bei Fieber, vor allem im Zusammenhang mit Nackensteifigkeit, Erbrechen und Bewusstseinsstörung. Bei neu aufgetretenem Kopfschmerz und bekanntem Karzinom in der Anamnese muss an eine zerebrale Metastase gedacht werden, besonders bei Begleitsymptomen wie Erbrechen, pulsatilem Kopfschmerz, Gangunsicherheit und positivem Babinski-Test. Treten neurologische Defizite auf, kann ein hämorrhagischer Schlaganfall dahinterstecken. Ein Viertel aller Schlaganfallpatient:innen berichte etwa über Kopfschmerzen, so Sonja Tesar. Tritt der Kopfschmerz je nach Kopfposition auf, ist das ein Signal für einen Liquorunterdruck oder eine Liquorleckage. Ein gleichzeitiges Papillenödem kann auf einen Hirntumor zurückgehen. Ein akuter Beginn, der Beginn in höherem Alter und ein veränderter, stärker werdender oder belastungsabhängiger Kopfschmerz können hinweisend auf eine sekundäre Ursache sein.

ESSENTIALS: Wichtig für die Sprechstunde
  • Die CGRP-Antikörper Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab wurden zur Migräneprophylaxe entwickelt.
  • Akute Clusterkopfschmerzen können durch Inhalation von 100 %igem Sauerstoff, Sumatriptan s.c. oder nasal oder Zolmitriptan nasal oder peroral therapiert werden.
  • Der Prophylaxe von Clusterkopfschmerzen dienen Verapamil, Prednisolon oder Lithiumcarbonat.
  • Eine weitere Therapieoption bei chronischen Kopfschmerzen sind Coping-Strategien, bei denen die Wahrnehmung der Schmerzen verändert werden soll.

Bearbeiteter und genehmigter Nachdruck aus Ars medici 20/2020.


Literatur:
1. Dodick DW et al.: Ubrogepant for the Treatment of Migraine. N Engl J Med 2019; 381: 2230–2241.
2. Lipton RB et al.: Effect of Ubrogepant vs Placebo on Pain and the Most Bothersome Associated Symptom in the Acute Treatment of Migraine: The ACHIEVE II Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322: 1887–1898.
3. Cohen AS et al.: High-flow oxygen for treatment of cluster headache: a randomized trial. KAMA 2009; 302: 2451–2457.
4. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group: Treatment of acute cluster headache with sumatriptan. N Engl J Med 1991; 325: 322–326.
5. Dodick DW et al.: Treatment and management of cluster headache. Curr Pain Headache Rep 2001; 5: 83–91.
6. Hutten NRPW et al.: Self-rated effectiveness of microdosing with psychedelics for mental and physical health problems among microdosers. Front Psychiatry 2019; 10: 672.
7. Headache Classification Committee of the international Headache Society (IHS): The The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38: 1–211.
8. Do TP et al.: Red and orange flags for secondary headaches in clinical practice: SNNOOP10 list. Neurology 2019; 92: 134–144.


Autorin:
Valérie Herzog



Erschienen in: doctors|today, 2021; 1 (2) Seite 20-23