Die immunsuppressive Therapie konnte in den zurückliegenden Jahren die Inzidenz von akuten T-Zell-vermittelten Abstoßungen deutlich senken. Das Problem der Abstoßungsreaktion liegt aber weiter im Langzeitüberleben des Transplantats. Ein Überblick über die aktuelle Medikation und was in besonderen Situationen mit der Immunsuppression zu tun ist, bei einer OP zum Beispiel.
Eine Nierentransplantation (NTx) ist die Therapie der ersten Wahl bei terminaler Niereninsuffizienz (1). Das 1-Jahres-Überleben von Nierentransplantaten beträgt mehr als90 % (2), allerdings bleibt das Langzeittransplantatüberleben aufgrund der häufig mit der aktuellen Immunsuppression nur eingeschränkt beherrschbaren chronischen antikörpervermittelten Abstoßungen und chronischer Transplantatdysfunktion ein Problem.
Verschiedene Zellen des Immunsystems sind an einer Transplantatabstoßung beteiligt: CD4- und CD8-positive Lymphozyten, antigenpräsentierende Zellen und B-Zellen (3). Man unterscheidet zwischen den T-Zell-vermittelten, den zellulären Abstoßungen und den antikörpervermittelten, humoralen Abstoßungen (3 – 5). Bei den zellulären Abstoßungen spielen die CD4+- und CD8+-T-Zellen eine wichtige Rolle, die die Alloantigene erkennen, die von den Zellen des Spenders bzw. des Empfängers gezeigt werden. Bei einer humoralen Abstoßung werden die alloreaktiven B-Zellen stimuliert, die anschließend proliferieren und sich zu den Plasmazellen differenzieren, die die Anti-HLA-Antikörper gegen das Transplantat sezernieren (5).
Immunsuppressiva können eine Depletion der Lymphozyten verursachen, die an den Prozessen der Intoleranz bzw. Abstoßung beteiligt sind bzw. die verschiedenen Signalwege in den Lymphozyten blockieren und dadurch zur Inaktivierung der Lymphozytenfunktionalität führen (4). Die Lymphozytensuppression stellt den erwarteten therapeutischen Effekt der immunsuppressiven Therapeutika dar, welche die Abstoßung eines neuen Organs verhindern sollen. Allerdings ist die wichtige unerwünschte Konsequenz jeder immunsuppressiven Therapie das erhöhte Risiko für Infektionen und Malignität (4, 6 – 8). Um das Risiko für opportunistische Infektionen zu senken, werden nach NTx antimikrobielle bzw. antivirale Prophylaxen durchgeführt(8). Immunsuppressive Präparate haben auch nichtimmunologische Toxizitäten, die sich auf verschiedene Organe auswirken (4).
Man unterscheidet 3Phasen der immunsuppressiven Therapie: Induktions-, Erhaltungs- und Therapie der akuten Abstoßung (8):
1. Induktion
Die Induktionsphase erfordert eine hochwirksame und hochdosierte immunsuppressive Therapie: Das Risiko für eine akute Abstoßung direkt nach NTx ist sehr hoch. Zur Induktionstherapie setzt man direkt vor sowie kurz nach der Tx die Antikörpertherapie mit der hochdosierten Standard-Erhaltungstherapieein. Die Antikörper sind hauptsächlich Anti-Interleukin-2-Rezeptor- oder Anti-Thymozytenglobulin-Antikörper (ATG), die man ergänzend zur Erhaltungstherapie verabreicht (8 – 9).
Basiliximab
Der Anti-Interleukin-2-Rezeptor-Antikörper Basiliximab ist die Therapie der ersten Wahl in der Induktionsphase. Dieser richtet sich gegen die Alpha-Kette des Interleukin-2-Rezeptors auf den T-Lymphozyten (CD5) (10). Basiliximab verhindert damit die Proliferation und die Differenzierung der durch die Alloantigene bereits aktivierten T-Zellen. Somit gehört das Basiliximab zu den nicht depletierenden Antikörpern (3). Es hat wenig Nebenwirkungen, nur bei einigen Patienten wurden Hypersensitivierungs-Reaktionen beobachtet (11).
Es zeigt aber eine vergleichbare Wirksamkeit mit dem ATG in Bezug auf das Transplantatüberleben und die Rate der akuten Abstoßungsereignisse nach NTx bei sehr tolerablem Nebenwirkungsprofil. Deshalb wird Basiliximab gern bei niedrigem immunologischem Risiko als Induktionstherapie eingesetzt (12).
rATG (Thymoglobulin)
rATG (Thymoglobulin) verwendet man zur Induktion bei hohem immunologischem Risikoprofil, u.a. bei Patienten mit einer hohen Anzahl der HLA-Mismatches und ABO-inkompatibler Lebendspende (5, 8). rATG beinhaltet polyklonale IgG-Antikörper, die aus dem Kaninchen stammen (4). Diese in den Tieren synthetisierten IgG-Antikörper erkennen diverse Proteine auf der Membran der T-Zellen, was in der Zerstörung der T-Zellen resultiert. Somit gehört rATG zu den depletierenden Antikörpern. Durch die komplette Zerstörung der T-Lymphozyten geht rATG besonders mit einer hohen Rate an infektiven Komplikationen und malignen Erkrankungen einher. Unter rATG treten die CMV-assoziierten Erkrankungen sehr gehäuft auf. Die durch rATG ausgelöste, oft ausgeprägte Lymphopenie kann Monate bis über ein Jahr dauern (5) undmacht eine antiinfektive Prophylaxe erforderlich. Vor allem das Risiko für die Posttransplantations-Non-Hodgkin-Lymphome ist hier stark erhöht. Zusätzlich zur T-Zell-Depletion kann rATG initial eine verstärkte Freisetzung von Zytokinen induzieren, vergleichbar einem Zytokinsturm, was sich durch Fieber, Hypotonie und Lungenödem direkt nach einer ATG-Applikation äußern kann (13 – 14). Oft wurde auch eine Thrombozytopenie 3 – 10Tage nach rATG-Gabe beobachtet. rATG wird zudem bei schwerer, auf die Glukocorticoid-Therapie resistenter akuter zellulärer Abstoßung eingesetzt (4).
Alemtuzumab
Einige Zentren setzen zur Induktionstherapie Alemtuzumab ein. Dieser humanisierte monoklonale Anti-CD52-Antikörper führt ebenfalls zu einer massiven Depletion der T-Lymphozyten (3, 5). Mit diesem Medikament sind schwere Nebenwirkungen wie Neutropenie, Anämie, Panzytopenie und nachfolgende infektive sowie maligne Komplikationen verbunden (15). In Studien waren die Transplantatüberlebensergebnisse zwischen Alemtuzumab und Basiliximab vergleichbar. Allerdings gab es in der Gruppe mit Induktion mit Alemtuzumab mehr chronische Transplantatnephropathien im Vergleich zur Basiliximab-Behandlung (16 – 17). Einige entwickelten nach Alemtuzumab auch Autoimmunitätsphänomene, wie hämolytische Anämie, Thrombopenie und Hyperthyreose (18). Bei Alemtuzumab kommt es zur höheren Inzidenz von antikörpervermittelten Abstoßungen sowie zur Entstehung donorspezifischer Antikörper (19).
Rituximab
Rituximab ist ebenfalls ein monoklonaler Antikörper gegen CD20, das auf den B-Lymphozyten exprimiert wird. Die Therapie mit Rituximab führt so zur Depletion des Großteils der B-Lymphozyten. Allerdings werden die Anti-HLA-Antikörper-produzierenden Plasmazellen nicht durch die Rituximab-Behandlung beeinflusst (2 – 3, 5). Die B-Zell-Depletion wird besser vertragen als die T-Zell-depletierenden Regime(4).
Die Immunglobulinbildung wird ebenfalls durch Rituximab nicht gestört. Die möglichen Nebenwirkungen können allergische Reaktionen sowie eine erhöhte Infektanfälligkeit sein (8). Die Patienten sollten zuvor gegen HepatitisB geimpft sein und einen effektiven Titer nachweisen können. Nach der Therapie mit Rituximab werden antiinfektive Prophylaxen empfohlen. Es findet eine Off-Label-Anwendung als Induktionstherapie bei ABO-inkompatiblen NTx sowie zur vorhergehenden Desensitivierung bei hochimmunisierten Patienten, präformierten donorspezifischen Antikörpern bzw. positivem Crossmatch-Ergebnis statt (20 – 22). Zur Desensitivierung und zur Prävention einer frühzeitigen humoralen Abstoßung mit nachfolgendem raschem Transplantatverlust werden neben der Rituximab-Gabe die Plasmapherese und die darauffolgende intravenöse Gabe von Immunglobulinen (IVIG) in vielen Transplantationszentren praktiziert. Ergänzend setzt man Rituximab auch im Rahmen der "Off Label"-Nutzung zur Therapie antikörpervermittelter Abstoßungen ein (4, 5). Bei Patienten, die nach NTx ein Posttransplantationslymphom entwickeln, werden die Therapie mit Rituximab ggf. in Kombination mit der Chemotherapie sowie die Reduktion der Immunsuppression favorisiert (23).
2. Erhaltungstherapie
Häufige Immunsuppressiva zur Erhaltungstherapie sind Corticosteroide, antiproliferative Präparate wie Mycophenolatmofetil (MMF) oder Azathioprin, Calcineurin-Inhibitoren (CNI) wie Tacrolimus oder CyclosporinA sowie mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus und Everolimus (8).
Die neueren Immunsuppressiva zur Erhaltungstherapie sind Belatacept, Bortezomib und Eculizumab (8). Es gibt bisher kein allgemein etabliertes Protokoll zur Erhaltungstherapie für alle nierentransplantierten Patienten. Die KDIGO-Leitlinien empfehlen eine immunsuppressive Triple-Therapie mit CNI, MMF und Corticosteroid in erster Linie mit niedrigem bis moderatem immunologischen Risiko für Abstoßungen (24, 9).
Corticosteroide
Corticosteroide üben ihren immunsuppressiven, antiinflammatorischen Effekt über
2Mechanismen aus: genomische und nichtgenomische Effekte (3). Bei ersterem wird die Expression des Interleukin-2 durch Corticosteroide herunterreguliert, sodass die T-Zellen nicht adäquat aktiviert werden können (25 – 26). Die nichtgenomischen Effekte der Corticosteroide manifestieren sich sehr schnell, sodass sie die Endothelzellen vor dem Ischämie-Reperfusionsschaden schützen, der direkt nach der Transplant-OP auftreten kann(27). Hochdosierte Corticosteroide gehören zur Induktionstherapie nach NTx (3,8). Corticosteroide in niedrigen Dosen zur Erhaltungstherapie erwiesen sich als wirksam gegen akute Abstoßungen. Zur langzeitigen Erhaltungstherapie wird Prednisolon verwendet, die Erhaltungsdosis beträgt 5 mg pro Tag. Bei niedrigem immunologischem Risiko lässt sich Prednisolon nach Jahren bei stabiler Transplantatfunktion stufenweise innerhalb einer Woche absetzen (5, 24). Die Nebenwirkungen einer langjährigen Einnahme von Corticosteroiden sind u.a. Schlafstörungen, Hyperglykämie und Posttransplantationsdiabetes.
Azathioprin
Azathioprin ist das erste und älteste immunsuppressive Medikament bei Tx (4). Seine schweren hämatologischen Nebenwirkungen wie Leukopenie und Thrombopenie, Hepatotoxizität und gastrointestinale Symptome sind charakteristisch (3, 28). Es ist viel stärker mit Malignität und opportunistischen Infektionen im Vergleich zu MMF assoziiert und wird heute nur sehr selten angewandt (29). Nur als antiproliferatives Immunsuppressivum in der Schwangerschaft findet es breite Anwendung– wegen des geringeren Risikos für fetale Malformationen (8).
Mycophenolatmofetil (MMF)
Mycophenolatmofetil ist eine Vorstufe der biologisch aktiven Mycophenolsäure(30) und zeichnet sich durch eine bessere Verträglichkeit und Patientensicherheit als Azathioprin aus. Es bedarf keiner regelmäßigen Medikamentenspiegelkon-
trollen. Hämatologische Nebenwirkungen wie Neutropenie und Anämie können auftreten. MMF ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für Tumorentstehung sowie opportunistische Infektionen behaftet (3). Auch wurden vermehrte CMV-Infektionen bzw. CMV-Reaktivierungen unter MMF-Therapie beobachtet. MMF ist zudem bekannt für seine gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Diarrhöen, Übelkeit, Gastritis und Gewichtsverlust (3–4). Mit der Entwicklung der magensaftresistenten Tablettenform (Myfortic®) ließen sich die gastrointestinalen Beschwerden deutlich minimieren (31). Beide Präparate bergen ein Risiko für Aborte und Missbildungen beim Kind (32). Bei Kinderwunsch bzw. Schwangerschaft soll auf Azathioprin umgestellt werden (8).
Cyclosporin A
Die Erfindung des Cyclosporin A ist ein Meilenstein in der Entwicklung immunsuppressiver Präparate. Cyclosporin A wird im Pilz Beauveria nivea gebildet und bindet an das Cyclophilin. Der Komplex aus Cyclosporin und Cyclophilin hemmt Calcineurin, somit ist Cyclosporin A ein klassischer Calcineurin-Inhibitor. Durch die Calcineurin-Hemmung wird weniger "Nuclear factor of activated T-cells" (NFAT) exprimiert, was eine Reduktion der Interleukin-2-Produktion und die Verringerung der T-Zellproliferation und -expansion nach sich zieht (3, 4). Typische Nebenwirkungen von Cyclosporin A sind Nephrotoxizität, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Gingivahyperplasie und Hirsutismus. Unter Cyclosporin A kann das atypische hämolytisch urämische Syndrom (aHUS) auftreten. Die Zielspiegel für CyclosporinA betragen in den ersten 3Monaten 150–300ng/ml, in den folgenden sollte sich der Talspiegel von Cyclosporin zwischen 50–150ng/ml bewegen (24,33).Bei Abstoßungsrate und Transplantatüberleben ist CyclosporinA Tacrolimus unterlegen.
Tacrolimus
Tacrolimus gehört ebenfalls zu den Calcineurin-(CN-)Inhibitoren und hat den gleichen Wirkungsmechanismus wie Cyclosporin A. Es besitzt jedoch eine andere chemische Struktur und ist circa 100-mal potenter als Cyclosporin A (5). Der Tacrolimuswirkstoff wird isoliert aus dem Bakterium Streptomyces tsukubaensis und hemmt das Calcineurin. Durch die Calcineurin-Blockade kann die Expression von Interleukin-2 nicht mehr stattfinden und die T-Zellaktivierung wird unterdrückt (3–5).
Die charakteristischen Nebenwirkungen von Tacrolimus sind akute bzw. chronische Nephrotoxizität, neurologische Nebenwirkungen wie Tremor und Parästhesien, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, Diabetes mellitus sowie ein erhöhtes Risiko für maligne Neubildungen (34).
Im Vergleich zu Cyclosporin A ist die Tacrolimus-Therapie mit einem ge-
ringeren Risiko für Hyperlipidämie, Bluthochdruck und kosmetische Probleme wie Hirsutismus und Gingivahyperplasie verbunden (28).
Bei Tacrolimus übersteigt allerdings das Risiko für Diabetes mellitus und Neurotoxizität das von Cyclosporin A, da auch Tacrolimus aHUS triggern kann. Tacrolimus wird für die Erhaltungstherapie in vielen Transplantationszentren dem Cyclosporin A vorgezogen – wegen des belegten erhöhten Risikos für Abstoßungen unter Cyclosporin. Bei ausgeprägtem Tremor bzw. schwer einstellbarem Diabetes mellitus sollte man auf Cyclosporin A umstellen (55). Bei Diabetespatienten bzw. Risikofaktoren wie Adipositas kann man bereits vor der Tx diskutieren, ob man die Induktions- und die spätere Erhaltungstherapie mit Cyclosporin A durchführen sollte (55).
Bei rezidivierenden akuten Abstoßungen unter Cyclosporin-A-basierten Regimen erwies sich die Umstellung auf Tacrolimus als effektiv (56). Es bedarf hier auch regelmäßiger Talspiegelkontrollen. Die Zielspiegel in den ersten 3Monaten nach NTx liegen zwischen 7–10ng/ml und 5–7ng/ml in den Folgemonaten (24,33). Bei starkem Tremor bzw. Non-Compliance wurden Tacrolimusformulierungen (Advagraf®, Envasus®) mit einer Wirkdauer von 24Stunden und unter täglicher Einmalgabe entwickelt (5).
mTOR-Inhibitoren
Die mTOR-Inhibitoren, die man häufig zur Erhaltungstherapie nach NTx verwendet, heißen Sirolimus und Everolimus. Sirolimus wird aus dem Bakterium Streptomyces hydroscopicus isoliert und Everolimus ist ein Abkömmling des Sirolimus, das künstlich synthetisiert wird (3). Everolimus verfügt über eine bessere orale Bioverfügbarkeit. Beide Medikamente hemmen die mTOR-Kinase, die an Zellwachstum und -teilung beteiligt ist. Die mTOR-Inhibition resultiert in der Hemmung der T-Zellproliferation. Daneben hemmen diese Präparate das Zellwachstum in den Fibroblasten, endothelialen Zellen und Hepatozyten(5, 37). Die Einnahme von mTOR-Hemmern ist assoziiert mit Hyperlipidämie, Thrombozytopenie, Wundheilungsstörungen und Ulcera im Mund. mTOR-Inhibitoren können auch eine lebensbedrohliche Pneumonitis (3,38) und eine Zunahme der Proteinurie verursachen, haben abereine antineoplastische sowie antininfektive Wirkung (5, 39).
Da mTOR-Inhibitoren das Tumorwachstum hemmen können, wird bei Nierentransplantierten mit onkologischer Erkrankung vor allem am Plattenepithelkarzinom der Haut bzw. am Kaposisarkom eine Umstellung von CNI auf mTOR-Inhibitoren vorgenommen. Im Vergleich zu CNI erwiesen sie sich als weniger diabetogen und weniger nephrotoxisch.
Einige Studien nehmen an, dass mTOR-Inhibitoren eine schwächere immunsuppressive Wirkung haben als CNI, vor allem bezüglich der akuten Abstoßungsereignisse (5, 40). Wegen ihrer antiinfektiven Eigenschaften eignen sich die mTOR-Inhibitoren als Erhaltungstherapie bei Polyoma-Nephropathie bzw. rezidivierenden, nicht beherrschbaren viralen Infektionen (8).
Belatacept
Bei den Patienten, die eine Nephropathie mit einem GFR-Verlust aufgrund von CNI-Nephrotoxizität entwickelt haben, ist eine Umstellung der Grundimmunsuppression von CN-Inhibitoren auf Belatacept hilfreich (8, 41). Auch bei anderen nicht beherrschbaren Nebenwirkungen, die durch die CN-Inhibitoren verursacht wurden, kann eine Umstellung auf Belatacept, ein Fusionsprotein, das die T-Zellaktivierung stoppt, erfolgen. Belatacept hat keine nephrotoxische Wirkung. Daher konnte in Studien eine Stabilisierung und sogar eine bessere renale Transplantatfunktion mit der Belatacept-Therapie im Vergleich zu CNI erzielt werden (8, 41). Die Abstoßungsraten waren vergleichbar zwischen Belatacept und CNI.
Belatacept ist zugelassen im Rahmen der Erhaltungstherapie nach NTx. Es wird nach der Induktion mit Basiliximab und in Kombination mit MMF und Corticosteroiden verabreicht (3). Als Nebenwirkungen sind Bluthochdruck, Dyslipidämie und Knochenmarksuppression bekannt. Vor der Gabe von Belatacept muss man immer eine EBV-Diagnostik vornehmen (8,42). Bei Patienten, die seronegativ für das EBV-Virus getestet waren, traten gehäuft Posttransplantationslymphome auf (42). Daher darf man die Therapie mit Belatacept nur bei seropositivem Status für EBV einleiten.
Bortezomib
Bortezomib ist ein Proteasomen-Inhibitor, der aus der Therapie des multiplen Myeloms bekannt ist. Die Bortezomib-Anwendung führt zur Apoptose in den Plasmazellen, sodass die Produktion der alloreaktiven Antikörper aufgehalten werden kann (5). In einigen Fallserien erwies sich Bortezomib als effektives Medikament bei schweren humoralen Abstoßungen, die nicht auf die konventionellen Behandlungsmaßnahmen ansprachen(5,43–44).
Eculizumab
Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den Komplementfaktor C5 binden kann, was die Spaltung des C5 verhindert. So bildet sich kein "Membrane attack complex" (MAC). Die Komplementaktivierungskaskade wird unterbrochen, die sonst in den Zellschaden im Transplantat mündet (5).
Einige Fallserien berichten von einer positiven Wirkung durch Eculizumab bei schweren therapierefraktären humoralen Abstoßungen(45). Es wird zur Prävention und Behandlung der thrombotischen Mikroangiopathie bzw. des aHUS-Syndroms nach NTx angewandt, vor allem bei aHUS als die für die terminale Niereninsuffizienz grundlegende nephrologische Erkrankung vor der Tx (5).
3. Umstellung der Immunsuppression
Bei Infektionen
Bei CMV-Syndromen, die u.a. mit Colitis, Meningitis oder Hepatitis einhergehen, wird MMF reduziert bzw. abgesetzt und parallel die antivirale intravenöse Therapie mit Gancyclovir begonnen (8). Wegen der häufigen CMV-Reaktivierung unter Immunsuppression nach NTx wird eine Prophylaxe mit Valgancyclovir bei Risikopatienten (Empfänger negativ, Spender positiv für Anti-CMV-IgG) empfohlen. Die asymptomatischen CMV-Infektionen mit einem nur positivem PCR-Ergebnis bedürfen einer oralen Therapie mit Valgancyclovir (8).
Das Polyomavirus BKV kann eine irreversible Nephropathie mit tubulärer interstitieller Nephritis sowie Ureterstenosen verursachen. Schreitet die BKV-Infektion unbehandelt voran, kann das zur BKV-Nephropathie führen, die in bis zu 50% der Fälle in einem Transplantatversagen endet. Bei einer relevanten BKV-Virämie sollte MMF reduziert bzw. ggf. abgesetzt werden, was in 95 % der Fälle die Progression zu einer BKV-Nephropathie verhindert (46). Bei fortbestehender BKV-Virämie und einer Transplantatdysfunktion mit abnehmender GFR sollte man eine Nierentransplantatbiopsie vornehmen (47). Bei einer BKV-Nephropathie muss man die immunsuppressive Therapie herunterfahren, dazu das MMF reduzieren und eine Umstellung von Tacrolimus auf mTOR-Inhibitoren wegen deren antiviraler Wirkung vornehmen (48).Bei bakteriellen Infektionen mit intravenöser antibiotischer Therapie muss ebenfalls MMF reduziert bzw. abgesetzt werden (8,16). Bei Septitiden werden CNI und MMF ab- und die Immunsuppression nur mit niedrig dosierten Corticosteroiden fortgesetzt (8).
Bei malignen Erkrankungen
Nierentransplantierte haben ein erhöhtes Risikopotenzial für maligne Erkrankungen wie Posttransplantations-Non-Hodgkin-Lymphom (PTLD), Plattenepithelkarzinom der Haut und Kaposisarkom (8). Zur Regression des Tumorwachstums ist eine Reduktion der Immunsuppression sowie der MMF-Dosis nötig. Beim Plattenepithelkarzinom der Haut erwies sich die Umstellung von CNI auf mTOR-Inhibitoren als sehr effektiv (49). Die reduzierte Immunsuppression geht jedoch mit einem erhöhten Abstoßungsrisiko einher. Nach der Immunsuppressionsumstellung sollte man die Transplantatfunktion engmaschig kontrollieren. Bei Posttransplantationslymphomen sind die Reduktion des MMF und die Gabe von Rituximab mit ggf. Chemotherapie und Bestrahlung möglich (8, 50).
In besonderen Situationen
Corticosteroide, mTOR-Inhibitoren und vor allem Tacrolimus haben ein diabetogenes Potenzial. Die Patienten mit Posttransplantationsdiabetes profitieren von der frühzeitigen Insulin- statt der oralen Therapie (51). Bei der Ermittlung des optimalen immunsuppressiven Regimes sollte der Fokus primär auf der Transplantatfunktion und nicht auf der optimalen Blutzuckereinstellung liegen (8).
Bei größeren chirurgischen Eingriffen sollte man mTOR-Inhibitoren pausieren, da diese für massive Wundheilungsprobleme sorgen können. Bei der OP-Vorbereitung wird MMF reduziert, dafür die Corticosteroiddosis hochgesetzt und die Erhaltungstherapie bis zur abgeschlossenen Wundheilung mit CNI durchgeführt (8).
Erschienen in: Der Nierenarzt, 2021; 8 (1) Seite 8-13