Ältere Patienten leiden relativ häufig an einer Anämie. Schon deren "milde" Form kann schaden. Eine adäquate Abklärung im Alter wird jedoch oft durch Polypharmazie bzw. Multimedikation erschwert. Auch in der Therapie, z. B. bei der Eisen- oder Vitamin-B12-Substitution, gibt es einige Fallstricke, die der Arzt aber gut umgehen kann: durch ein manuelles Differenzialblutbild.

Die Anämie (nach WHO-Definition, Tabelle 1 [1]) ist sicher eine der häufigsten erfassten Laborabweichungen. Global hat jeder dritte Mensch eine Blutarmut [2]. In Westeuropa ist mindestens jeder 20. Patient im hausärztlichen Setting anämisch – im höheren Alter nimmt die Inzidenz noch deutlich zu [3]. Anämien oder subklinische Eisendefizienz beeinträchtigen die Lebensqualität und führen u. a. zu eingeschränkter Herzfunktion, vermehrter Operations- und Schlaganfallsterblichkeit und verminderter Hirnleistung [4 – 7].

Die Anämieabklärung erweist sich wegen der Vielzahl ihrer möglichen Ursachen als schwierig. Die Blutarmut ist bei akuten Anämien meist ausgeprägter als bei chronisch anämischen Zuständen. Unspezifische, aber häufige Hinweise auf Eisendefizienz sind Kopfschmerzen, Haarausfall und Schwäche. Auch die Symptomatik ursächlicher Erkrankungen (rheumatischer, chronisch entzündlicher Formenkreis, Malassimilation, Malignome etc.) ist wichtig. Genaue Daten zur Häufigkeit der Anämie beim Allgemeinarzt gibt es nicht. Bei älteren Patienten schätzt man, dass je ein Drittel der Anämien durch chronische Erkrankungen (ACD), durch Minderversorgung (Vitamin-B12-/Folsäure- oder Eisenunterversorgung) oder multifaktoriell (häufig ätiologisch unklar!) bedingt ist.

Der Fall
Bei einem 67-jährigen Patienten – langjähriger (Ex-)Raucher (COPD GOLD 3) – fällt vor einem geplanten Aortenklappenersatz eine Anämie mit einem Hb von 9,2 g/dl auf. Das MCV ist normwertig. Das Ferritin liegt bei 48 µg/L, das Vitamin B12 bei 229 pg/ml und das Methylmalonat bei 430 mmol/L. Zur Medikation zählen Marcumar®, Pantoprazol, L-Thyroxin sowie diverse Antihypertonika. Der Retikulozytenwert liegt bei 68/nl (Normwert 26 – 78/nl).

Der Patient weist einen Eisenmangel (bedingt durch rezidivierende Mikro-Blutungen unter Marcumar®), eine geringgradige Hämolyse (defekte Aortenklappe) sowie einen ausgeprägten Vitamin-B12-Mangel auf. Nach Absetzen des PPI, intravenöser Eisensubstitution von insgesamt 1.000 mg sowie adäquater Vitamin-B12-Substitution steigt der Hb innerhalb von vier Wochen auf 10,6 g/dl an.

Das Ergebnis: Der Patient wurde erfolgreich an seiner Aortenklappe operiert.

Rationale und rationelle Labordiagnostik

Bei der Anämieabklärung gibt es nicht den einen verlässlichen diagnostischen Algorithmus! Da eine Anämie immer ein Ungleichgewicht zwischen Erythrozytenproduktion (pro Sekunde ≥ 2 Mio. Erythrozyten beim Gesunden [8]) und Erythrozytenabbau ist, sollte dieser Frage zuerst nachgegangen werden: Wurden (gemessen am Bedarf!) zu wenig Erythrozyten produziert oder zu viele abgebaut bzw. verloren? Hierzu eignet sich der Retikulozytenproduktionsindex (RPI, vgl. Kasten 1).

Kasten 1: Retikulozytenproduktionsindex (RPI)
Der RPI hilft, die Effektivität der Erythropoese und damit die Leistungfähigkeit des Knochenmarks (KM) als Reaktion auf eine Anämie zu bewerten. Voraussetzung ist eine adäquate Nierenfunktion respektive Erythropoetinproduktion.
  • Keine Anämie: RPI = 1
  • Anämie mit adäquater Erythropoese-Reaktion des KM: RPI > 2
  • Anämie mit inadäquater Erythropoese-Reaktion des KM: RPI < 2

Das Blutbild liefert die Erythrozytenindizes (MCV, MCH, MCHC) automatisch mit. Insbesondere das MCV lässt sich aber nur mit der vorliegenden Zahl der Retikulozyten adäquat interpretieren. Eine Retikulozytose führt generell zu einem erhöhten MCV. Vor allem bei älteren Patienten liegt häufig mehr als eine Anämieursache vor (z. B. Eisenverlust bei chronischer Gastritis und Marcumartherapie sowie Vitamin-B12-Mangel aufgrund der dauerhaften PPI-Therapie), was normwertige MCV-Werte bedingen kann. Ein möglicher strukturierter Algorithmus zur vordergründigen Abklärung einer neu diagnostizierten Anämie kann aber nur als Orientierung dienen (Abb. 1).

Tabelle 2 zeigt eine Übersicht sinnvoller Parameter zur Anämieabklärung. Mögliche weitere hilfreiche Befunde sind: Urinuntersuchung (Erythrozyturie? Hämoglobinurie?), CRP, BSG, Leber- und Nierenwerte, LDH, Bilirubin und Milzgröße sowie Leberbeschaffenheit.

Unerlässlich ist der manuelle Blutausstrich [9]. Pathologische Erythrozytenformen, Einschlusskörperchen oder auffällige Granulozyten können Hinweise auf so unterschiedliche Anämieursachen geben wie Hämoglobinopathien, Myelodysplastische Syndrome, Myelofibrose, Lebererkrankungen, Mikroangiopathien, Vitamin-B12-Mangel, Kugel- oder Sichelzellanämie und viele andere.

Eine gründliche Anämieabklärung sollte also spätestens in der "zweiten Runde" der durchgeführten Untersuchungen ein manuelles Differenzialblutbild beinhalten. Die "erste Runde" sollte neben den Retikulozyten (manche Labore bestimmen darüber hinaus den Retikulozyten-Hb, vgl. Tabelle 2) auch die Ferritin-Bestimmung umfassen (CAVE Akut-Phase-Protein: keine Ferritinbestimmung ohne gleichzeitige CRP- und Leberwert-Bestimmung!). Denn eine eisendefiziente Erythropoese ist nach wie vor die häufigste Anämieursache. Retikulozyten sollte der Arzt auch immer als Absolutzahlen in Laborbefunden anfordern. Prozent- oder Promille-Angaben sind nicht hilfreich!

Häufige Fallstricke

  • Inadäquate Eisensubstitution

    Die ungeliebte orale Eisensubstitution wird nach unserer Erfahrung meist zu kurz oder "incompliant" durchgeführt. Eine Kontrolle der Retikulozytenzahl 10 bis 14 Tage nach Beginn einer Eisentherapie zeigt an, ob Patienten ihr Präparat auch einnehmen. Zudem steigt ohne Beseitigung der Eisenverlustursache auch bei adäquater Eisentherapie der Hb-Wert allenfalls gering an. Allerdings werden auch bei regelmäßiger Eisenpräparateinnahme täglich maximal 10 mg Eisen aufgenommen (vgl. Kasten 2). Eine suffiziente orale Eisensubstitution sollte in der Regel mindestens so lange fortgeführt werden, wie es bis zur Normalisierung des Hb-Werts gedauert hat. Selten sind weniger als sechs Monate Substitution ausreichend. Neuere Daten lassen zudem vermuten, dass eine alternierende orale Eiseneinnahme (also jeden zweiten Tag) einer täglichen Gabe überlegen sein kann [10, 11]. Als erfolgreiche und gut verträgliche Alternative erweist sich die intravenöse Eisengabe, die zudem eine "One-Stop-Shop"-Strategie durch die einmalige, hochdosierte Eisensupplementierung erlaubt.

  • Furcht vor intravenöser Eisentherapie

    Über zwei Drittel aller Patienten beklagen signifikante gastrointestinale Nebenwirkungen unter oraler Eisentherapie. Die heutigen intravenösen Eisenpräparate – dreiwertiger Glukonat-Komplex (Ferrlecit®), Eisen-Carboxymaltose (Ferinject®), Hydroxid-Saccharose-Komplex (Venofer®) – sind bei langsamer Infusionsgeschwindigkeit in Dosen bis zu 500 – 1.000 mg gut verträglich (Nebenwirkungsrate 1:200.000). Sie erlauben eine rasche Korrektur eisendefizienter Zustände [12]. Vor allem Patienten mit ACD, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Anämien bei Krebserkrankungen profitieren von intravenösen Eisengaben und können aufgrund des intrinsisch erhöhten Hepcidins nicht ausreichend mit oralen Eisenpräparaten substituiert werden [13].

  • Ungeklärte eisenrefraktäre Eisenmangelanämie

    Bei vielen Menschen bessert sich der Eisenmangel nicht – trotz invasiver gastroenterologischer Abklärung und adäquater oraler Eisensubstitution. Studien zeigen, dass ein Großteil der Patienten eine Autoimmungastritis, eine H. Pylori-Gastritis oder eine Zöliakie hat – Frauen leiden häufig unter einer unterdiagnostizierten Menorrhagie [14]. Seltene, genetisch bedingte Eisenstoffwechselstörungen als Ursache einer sogenannten IRIDA (Iron Refractory Iron Deficient Anemia) werden am ehesten bei jungen Patienten mit oft hohen Ferritinwerten beobachtet. Zur Gendiagnostik ist hier die Überweisung an spezialisierte Zentren empfohlen.

  • Makrozytose nicht gleich Substratmangel

    Eine Makrozytose (MCV > 100 fl) wird häufig mit einem Substratmangel (Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel) gleichgesetzt. Allerdings führt auch jede Retikulozytose zur Makrozytose. Patienten mit Substratmangel haben nicht selten auch einen Eisenmangel (und damit normwertige MCV-Werte). Zahlreiche weitere Ursachen (Alkoholismus, Lebererkrankungen, Hypothyreoidismus u. a.) oder Artefakte (Hyperglykämie, Agglutinate) können eine Makrozytose bedingen [15]. Auch führt eine große Zahl von Medikamenten zu verminderter Folsäure- oder Vitamin-B12-Bereitstellung [16]. Besonders erwähnt seien hier die Protonenpumpeninhibitoren, die teils unkritisch breit zum Einsatz kommen [17].

  • Vitamin-B12- und Folsäure-Bestimmung

    Folsäurespiegel im Serum unterliegen vielen Schwankungen wie Fehlernährung (Krankenhausaufenthalte!) oder Alkoholgenuss. Sie führen zu falsch niedrigen, jede geringe Hämolyse zu falsch hohen Folsäureserumspiegeln [18]. Auch die Vitamin-B12-Bestimmung ist unzuverlässig [19]. Normale Vitamin-B12-Spiegel schließen einen Mangel daher nicht aus. Bei Verdacht auf einen Substratmangel sollte man weitere Parameter bestimmen (Tabelle 2).

  • Multifaktorielle und seltene Ursachen

    Gerade bei älteren Patienten führen Anämien zu Morbidität und Mortalität. 30 – 50 % sind multifaktoriell bedingt und bleiben häufig ungeklärt. Bis zu 5 % der Älteren weisen allerdings ein Myelodysplastisches Syndrom (MDS) auf. Eine fachärztliche hämatologische Bewertung scheint hier sinnvoll [4]. Spezifische erfolgreich therapierbare Anämieursachen sind seltene Erkrankungen wie Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH), hereditäre Anämien (z. B. Fanconi-Anämie) und durch Medikamente immunvermittelte Anämien [20 – 22].

Kasten 2: Formeln zur Berechnung des Eisenbedarfs
  • Eisenbedarf in mg = (Soll-Hb [g/dl] – gemessener Hb [g/dl]) x 200 + 250 mg (Speichereisen)
  • Eisenbedarf in mg = Gewicht in kg x 3,5 x (Soll-Hb [g/dl] – gemessener Hb [g/dl])

Schnittstelle Hausarzt – Spezialist

Eine fachärztlich hämatologische Vorstellung sollte bei pathologischem manuellen Differenzialblutbild mit Hinweis auf maligne Pathologien, bei V. a. hämolytische Anämien sowie ggf. bei "therapierefraktären Patienten" erfolgen. Auch die durch Migration zunehmende Anzahl von Hämoglobinopathien erfordert meist die Versorgung an spezialisierten Zentren. In enger Absprache zwischen fachärztlichen Diagnostikern und Hausärzten können die meisten Patienten jedoch nach genauer Diagnosestellung heimatnah adäquat versorgt werden.


Literatur
1. WHO Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1). http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf. Accessed 12.07.2017
2. Kassebaum NJ, Jasrasaria R, Naghavi M, Wulf SK, Johns N, Lozano R, Regan M, Weatherall D, Chou DP, Eisele TP, Flaxman SR, Pullan RL, Brooker SJ, Murray CJ (2014) A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to 2010. Blood 123 (5):615-624. doi:10.1182/blood-2013-06-508325
3. Levi M, Rosselli M, Simonetti M, Brignoli O, Cancian M, Masotti A, Pegoraro V, Cataldo N, Heiman F, Chelo M, Cricelli I, Cricelli C, Lapi F (2016) Epidemiology of iron deficiency anaemia in four European countries: a population-based study in primary care. European journal of haematology 97 (6):583-593. doi:10.1111/ejh.12776
4. Pang WW, Schrier SL (2012) Anemia in the elderly. Current opinion in hematology 19 (3):133-140. doi:10.1097/MOH.0b013e3283522471
5. Dlugaj M, Winkler A, Weimar C, Durig J, Broecker-Preuss M, Dragano N, Moebus S, Jockel KH, Erbel R, Eisele L, Heinz Nixdorf Recall Study Investigative G (2016) Anemia and Mild Cognitive Impairment in the German General Population. Journal of Alzheimer’s disease : JAD 49 (4):1031-1042. doi:10.3233/JAD-150434
6. Barlas RS, Honney K, Loke YK, McCall SJ, Bettencourt-Silva JH, Clark AB, Bowles KM, Metcalf AK, Mamas MA, Potter JF, Myint PK (2016) Impact of Hemoglobin Levels and Anemia on Mortality in Acute Stroke: Analysis of UK Regional Registry Data, Systematic Review, and Meta-Analysis. Journal of the American Heart Association 5 (8). doi:10.1161/JAHA.115.003019
7. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, Drexler H, Luscher TF, Bart B, Banasiak W, Niegowska J, Kirwan BA, Mori C, von Eisenhart Rothe B, Pocock SJ, Poole-Wilson PA, Ponikowski P, Investigators F-HT (2009) Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 361 (25):2436-2448. doi:10.1056/NEJMoa0908355
8. Palis J (2014) Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Frontiers in physiology 5:3. doi:10.3389/fphys.2014.00003
9. Wallerstein RO, Jr. (1987) Laboratory evaluation of anemia. The Western journal of medicine 146 (4):443-451
10. Moretti D, Goede JS, Zeder C, Jiskra M, Chatzinakou V, Tjalsma H, Melse-Boonstra A, Brittenham G, Swinkels DW, Zimmermann MB (2015) Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 126 (17):1981-1989. doi:10.1182/blood-2015-05-642223
11. Schrier SL (2015) So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood 126 (17):1971. doi:10.1182/blood-2015-09-666511
12. Auerbach M, Deloughery T (2016) Single-dose intravenous iron for iron deficiency: a new paradigm. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program 2016 (1):57-66. doi:10.1182/asheducation-2016.1.57
13. Aapro M, Osterborg A, Gascon P, Ludwig H, Beguin Y (2012) Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 23 (8):1954-1962. doi:10.1093/annonc/mds112
14. Hershko C, Camaschella C (2014) How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood 123 (3):326-333. doi:10.1182/blood-2013-10-512624
15. Kaferle J, Strzoda CE (2009) Evaluation of macrocytosis. American family physician 79 (3):203-208
16. Hesdorffer CS, Longo DL (2015) Drug-Induced Megaloblastic Anemia. N Engl J Med 373 (17):1649-1658. doi:10.1056/NEJMra1508861
17. SPIEGELONLINE (2017) SPIEGELnet GmbH. http://www.spiegel.de/gesundheit/diagnose/magensaeureblocker-werden-zu-oft-verschrieben-a-1128849.html. Accessed 06.01. 2017
18. Snow CF (1999) Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: a guide for the primary care physician. Archives of internal medicine 159 (12):1289-1298
19. Green R (2017) Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 129 (19):2603-2611. doi:10.1182/blood-2016-10-569186
20. Gulbis B, Eleftheriou A, Angastiniotis M, Ball S, Surralles J, Castella M, Heimpel H, Hill A, Corrons JL (2010) Epidemiology of rare anaemias in Europe. Advances in experimental medicine and biology 686:375-396. doi:10.1007/978-90-481-9485-8_22
21. Brodsky RA (2014) Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 124 (18):2804-2811. doi:10.1182/blood-2014-02-522128
22. Garratty G (2010) Immune hemolytic anemia associated with drug therapy. Blood reviews 24 (4-5):143-150. doi:10.1016/j.blre.2010.06.004
23. Stabler SP (2013) Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 368 (2):149-160. doi:10.1056/NEJMcp1113996



Autor: Dr. med. Jens Panse


Klinik für Onkologie, Hämatologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation,
Medizinischer Leiter des Euregionalen comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA)
Uniklinik RWTH Aachen
52074 Aachen

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.