Viele psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Beeinträchtigung des Schlafes einher. Insbesondere Patienten mit affektiver Störung oder Psychose berichten häufig über Schlafstörungen. Die zur Behandlung dieser beiden Störungsgruppen eingesetzten Medikamente – Antidepressiva und Antipsychotika – haben teilweise schlaffördernde Wirkungen, die auch für Schlafgestörte ohne psychiatrische Diagnose genutzt werden könnten.

Antidepressiva werden nicht nur bei Depressionen, sondern auch bei einer Vielzahl weiterer Störungen inklusive der Angsterkrankungen, Schmerzsyndrome und Zwangserkrankungen eingesetzt. Die einzelnen Substanzen entfalten ihre stimmungsaufhellende Wirkung zwar fast unisono, indem sie den Stoffwechsel von Serotonin, Dopamin und Noradrenalin beeinflussen. Andererseits kommen über eine Aktivität an verschiedenen Rezeptoren weitere zum Teil erwünschte, zum Teil unbeabsichtigte Wirkungen zustande [1, 13]. Hinsichtlich des Schlafes ist insbesondere eine Blockade der serotonergen 5 HT-2-Rezeptoren und der Histamin-Rezeptoren von Bedeutung. Eine Verminderung der Neurotransmission an diesen Rezeptoren wirkt sich schlaffördernd aus. Die auch bei einigen Antipsychotika anzutreffende anticholinerge Wirkung führt wiederum zu einer Unterdrückung des Rapid Eye Movement (REM)-Schlafes.

Bis vor einigen Jahren wurde die Substanzklasse der Antipsychotika mit dem Begriff Neuroleptika beschrieben. Da mittlerweile aber nicht mehr alle dieser Gruppe zugerechneten Substanzen eine sogenannte Neurolepsie auslösen und andererseits der Wirksamkeitsschwerpunkt auf einer Reduktion psychotischer Symptome liegt, sprechen die meisten Autoren mittlerweile von Antipsychotika. Alle Substanzen dieser Gruppe sind durch eine antagonistische Wirkung auf den Dopamin-D2-Rezeptor gekennzeichnet. Insbesondere diesem Effekt wird die antipsychotische Wirkung, also die Reduzierung von Halluzinationen und Denkstörungen, zugeschrieben. Allerdings bewirkt die Blockade des D2-Rezeptors auch eine Vielzahl unerwünschter Effekte wie die extrapyramidalmotorischen Phänomene Parkinsonoid, Akathisie und Spätdyskinesien und vermutlich auch das Restless-Legs-Syndrom [1, 3, 5]. Ähnlich wie die Antidepressiva weisen die einzelnen Antipsychotika darüber hinaus ein individuell sehr unterschiedliches Muster an agonistischer und antagonistischer Aktivität an verschiedenen, auch schlafrelevanten Rezeptoren auf.

Schlafregulation

Lange wurde der Schlaf als ein weitgehend passiver Zustand verstanden. Erst die Entwicklung der Elektroenzephalographie im Jahre 1929 durch den in Jena tätigen Hans Berger bedeutete für die Schlafforschung einen neuen und wichtigen Impuls. Die Beschreibung des REM-Schlafes 1953 durch die in Chicago tätigen Forscher Aserinsky und Kleitman verdeutlichte, dass Schlaf ein physiologisch vielgestaltiger und aktiver Zustand ist. So wurde klar, dass der Schlaf eine ultradiane Rhythmik zeigt und aus zwei sich abwechselnden Schlafarten, dem NonREM-, auch "orthodoxen" Schlaf und auf der anderen Seite dem sogenannten "paradoxen" oder REM-Schlaf, besteht.

Mit dem reziproken Interaktionsmodell, welches u. a. die Wechselwirkungen zwischen aminergen und cholinergen Neuronen beschreibt, haben Hobson und McCarley wesentlich zum Verständnis des Wechsels von REM- und NonREM-Schlaf beigetragen [9]. Es wird davon ausgegangen, dass die aminergen Neurone mit Serotonin und Noradrenalin als Neurotransmitter sowohl autoinhibitorisch als auch hemmend auf cholinerge Neuronenverbände und vice versa wirken. Zu Beginn des Schlafes kommt es zu einem Absinken der aminergen Aktivität und einer zunehmend geringeren Inhibition cholinerger Verbände, sodass unter physiologischen Bedingungen etwa 60 bis 120 Minuten nach Schlafbeginn der cholinerg vermittelte REM-Schlaf eintritt und nachfolgend beide Schlafarten alternierend auftreten [3, 9]. Eine Vielzahl der in der Psychiatrie eingesetzten Medikamente inklusive der Antidepressiva und der Antipsychotika wirken nun genau auf diese Botenstoffe.

Einfluss von Antidepressiva auf den Schlaf

In den USA werden geeignete Substanzen dieser Stoffgruppe häufiger als die eigentlich für diese Indikation zugelassenen Hypnotika zur Behandlung einer Insomnie eingesetzt [12]. Die Wirkung der Antidepressiva auf den Schlaf ist in Abhängigkeit ihrer spezifischen Wirkung auf die verschiedenen Neurotransmittersysteme allerdings sehr vielgestaltig [11]. Die meisten Antidepressiva führen durch die Wiederaufnahmehemmung der biogenen Amine Serotonin und Noradrenalin zumindest zu Beginn der Einnahme zu einer Unterdrückung des REM-Schlafes mit Abnahme der REM-Schlafmenge und Zunahme der REM-Latenz, also der Dauer zwischen Schlafbeginn und erstem Auftreten von REM-Schlaf [13]. Allerdings liegen Ausnahmen von dieser Regel vor.

So vermag das trizyklische Antidepressivum Trimipramin seine antidepressive Wirkung auch ohne eine Unterdrückung des REM-Schlafes zu entfalten. Deutlich variabler ist der Einfluss der einzelnen Substanzen auf Schlafinduktion und Schlafkontinuität. So führt die Einnahme der meisten trizyklischen Antidepressiva, Mirtazapins und des Antidepressivums Trazodon über eine Blockade der 5HT-2-Rezeptoren und die antihistaminerge Wirkung dieser Substanzen zu einer Verkürzung der Einschlaflatenz und Zunahme der Gesamtschlafzeit bei Abnahme der Aufwachvorgänge [8, 13]. Bei übermäßiger Wirkung in diese Richtung kann es am Tage zu Überhangeffekten und Sedierung kommen.

Substanzen, bei denen der Serotonin- oder Noradrenalin-wiederaufnehmende Effekt über andere Wirkungen dominiert, führen hingegen insbesondere zu Beginn einer Einnahme öfter zu einer Schlafstörung mit Zunahme der Einschlaflatenz und Abnahme der Schlafeffizienz [13]. Am Tage kann sich dieser Effekt als Unruhe oder Nervosität manifestieren. Eine Ausnahme mit anhaltender Beeinträchtigung der Schlafkontinuität auch noch nach achtwöchiger Einnahme stellt das Fluoxetin dar [13]. Veränderungen von Tiefschlaf und Schlafstadium 2 werden bei Antidepressiva nur selten beobachtet [13].

Die unterschiedlichen Einflüsse der Antidepressiva hinsichtlich Aktivierung und Sedierung können bei der Behandlung depressiver Patienten genutzt werden. So können schlafgestörte Patienten vom schlafinduzierenden Effekt der entsprechenden Antidepressiva oft bereits während der ersten Tage der Einnahme, also deutlich vor Einsetzen der stimmungsaufhellenden Effekte, profitieren. Andererseits kann die aktivierende Wirkung der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) oder der vornehmlich Noradrenalin-wiederaufnahmehemmenden Antidepressiva sehr hilfreich für Patienten sein, die am Tage eher unter verstärkter Müdigkeit und Antriebslosigkeit leiden.

Einfluss von Antipsychotika auf den Schlaf

Im klinischen Alltag werden Antipsychotika häufig als hypnotisch wirkende Medikamente eingesetzt [10]. Allerdings liegt nur eine begrenzte Anzahl und Qualität an Studien zum Einfluss von Antipsychotika (AP) der ersten Generation auf den Schlaf vor. Dieser Umstand erschwert eine Zuordnung spezifischer Wirkungen von eher sedierenden niederpotenten bzw. hochpotenten AP.

Studien zur Wirkung niederpotenter AP wie Chlorpromazin, Levomepromazin, Mesoridazin, Promethazin oder Sulpirid zeigen eine schlafverlängernde Wirkung oder eine Steigerung von Schlafeffizienz sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten, die an einer Schizophrenie leiden, wobei dieser Effekt allerdings nicht in allen Studien nachweisbar war [5]. Während sich eine Zunahme des Tiefschlafs nachweisen ließ, wurden bezüglich verschiedener REM-Schlafparameter inkonsistente Effekte berichtet.

Die untersuchten hochpotenten Antipsychotika Haloperidol, Flupentixol, Fluphenazin, Pimozid und Thiothixen weisen einen vergleichbaren schlafanstoßenden Effekt mit Zunahme der Gesamtschlafzeit und Schlafeffizienz bei Patienten mit einer Schizophrenie auf, wobei allerdings die Wirkung auf diese Parameter bei gesunden Probanden weniger klar ist und überwiegend in den Studien nicht nachgewiesen werden konnte [3, 5].

Die meisten atypischen Antipsychotika (Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon), nicht jedoch Risperidon, weisen mit einer Verlängerung der Gesamtschlafzeit und/oder Schlafeffizienz ebenfalls eine schlafinduzierende Wirkung auf [3, 5]. Der Einfluss der atypischen Antipsychotika auf einzelne Schlafstadien des NREM-Schlafes scheint allerdings deutlich variabler zu sein.

Zusammenfassend kann also festgehalten werden, dass Antipsychotika substanzabhängig sehr unterschiedliche Einflüsse auf Schlafinduktion und Schlafstruktur haben und die Wirkung ferner hinsichtlich einiger Aspekte außerdem zwischen Gesunden und Patienten variiert.

Unerwünschte Wirkungen von Antidepressiva und Antipsychotika auf den Schlaf

Neben den oben beschriebenen, je nach Blickwinkel beabsichtigten oder auch unbeabsichtigten Wirkungen der Antidepressiva und Antipsychotika auf den Schlaf und die Schlafstruktur können noch weitere spezifische schlafmedizinische unerwünschte Wirkungen wie ein Restless-Legs-Syndrom, ein Syndrom periodischer Gliedmaßenbewegungen im Schlaf oder indirekt ein Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom Folge einer Behandlung mit diesen Substanzen sein.

Restless-Legs-Syndrom und Syndrom periodischer Gliedmaßenbewegungen im Schlaf

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist durch ein während des Wachzustandes auftretendes Unruhegefühl bzw. Missempfindungen insbesondere in den Beinen gekennzeichnet, welche einer zirkadianen Rhythmik mit einer Zunahme der Beschwerden gegen Abend folgen [7]. Aber auch während des Tages kann es bei schwerem Ausprägungsgrad in Phasen motorischer Ruhe zu einem quälenden Bewegungsdrang sowie Kribbeln oder Schmerzen kommen. Wird dieser Bewegungsdrang umgesetzt, stellt sich meist eine Linderung der Beschwerden ein. Etwa 80 – 90 % der Patienten mit einem RLS zeigen auch periodische Beinbewegungen im Schlaf (PLMs). Ein großer Teil der betroffenen Patienten klagt über Ein- und Durchschlafstörungen. In schweren Fällen kann es aufgrund der häufigen kurzen nächtlichen Weckreaktionen auch zu einer Unerholsamkeit des Schlafes und einer Beeinträchtigung der Tagesbefindlichkeit kommen [6].

Bei einer Vielzahl der in der Psychiatrie eingesetzten Medikamente tritt ein RLS oder ein Syndrom periodischer Gliedmaßenbewegungen (PLMD) im Schlaf als mögliche unerwünschte Wirkung auf. Dies betrifft insbesondere die Antidepressiva und Antipsychotika [6]. Dabei können auch sonst schlafförderliche Substanzen wie z. B. Mirtazapin, trizyklische Antidepressiva, Olanzapin, Quetiapin oder Risperidon durch ein RLS oder PLMD den Schlaf nachhaltig stören. Hier sollte dann eine alternative medikamentöse Strategie versucht werden. Insbesondere Medikamente, die in das serotonerge System eingreifen oder Dopamin-antagonistische Wirkungen entfalten, scheinen sich diesbezüglich nachteilig auszuwirken.

Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom

Das Obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) ist durch starkes Schnarchen und häufige schlafgebundene Apnoen und Hypopnoen gekennzeichnet, welche u. a. zu kurzen Aufwachvorgängen und damit einer Unterbrechung der Schlafkontinuität führen und letztlich in die typische Schläfrigkeit am Tage münden [7]. Verschiedene Antipsychotika und Antidepressiva können durch eine direkt pharmakologisch vermittelte Sedierung zu Tagesschläfrigkeit führen. Indirekt kann Tagesschläfrigkeit auch aufgrund einer sukzessiven Gewichtszunahme mit intermittierender Obstruktion der oberen Atemwege im Rahmen eines OSAS entstehen [7]. Von besonderer klinischer Bedeutung ist daher, überhaupt an die Möglichkeit des Vorliegens eines OSAS zu denken und eine leitliniengerechte Diagnostik in die Wege zu leiten. Therapeutisch sollte dann wenn möglich auf eine Substanz gewechselt werden, die eine Reduktion des Gewichts zulässt, oder ggf. eine Therapie mittels nächtlicher Beatmung eingeleitet werden.

Einsatz der Antidepressiva und Antipsychotika zur Behandlung der Insomnie

Aus der Gruppe der Antidepressiva ist Doxepin und aus der Gruppe der Antipsychotika sind Promethazin, Pipamperon und Melperon zur Behandlung von Einschlafstörungen und Durchschlafschwierigkeiten zugelassen [4]. Der Einsatz anderer schlafförderlicher Substanzen aus diesen Arzneimittelgruppen stellt einen Off-Label-Gebrauch dar. Die Datenlage zu den niederpotenten klassischen AP für die Indikation Insomnie muss als unbefriedigend eingeschätzt werden. Ihr Einsatz gilt daher für die Indikation Schlafstörungen als zweite Wahl [4]. Der Gebrauch wird durch das Fehlen von Studien, die heutigen Qualitätsstandards der Hypnotikazulassung entsprechen, und durch die Möglichkeit von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen sowie im Fall von Promethazin von anticholinergen unerwünschten Wirkungen limitiert.

Für die schlafanstoßenden Antidepressiva ist die Datenlage insgesamt etwas besser. Zu den sedierenden und schlafförderlichen Antidepressiva zählen Doxepin, Trimipramin, Mirtazapin, Trazodon und Amitriptylin. Eine im Jahr 2007 erschienene Metaanalyse [2] kommt für die Antidepressiva Doxepin, Trazodon und Trimipramin zu dem Schluss, dass diese sowohl die subjektive als auch die objektiv gemessene Schlaflatenz reduzieren. Ferner findet sich im Vergleich zu Plazebo unter diesen Antidepressiva polysomnographisch eine reduzierte Wachzeit während der Nacht, eine Erhöhung der Schlafeffizienz und eine Zunahme der Gesamtschlafzeit. In den zugrunde liegenden Studien wurden 25 – 50 mg Doxepin, 25 – 200 mg Trimipramin und 50 – 250 mg Trazodon eingesetzt.

Unter Behandlung mit diesen Antidepressiva traten allerdings häufiger als unter Plazebo unerwünschte Wirkungen auf. Zu den häufigsten Beschwerden zählten Somnolenz, Kopfschmerzen, Benommenheit und Übelkeit. Es können unter Gabe von Antidepressiva allerdings auch weitere unerwünschte Wirkungen wie Leberwerterhöhungen, Blutbildveränderungen oder EKG-Veränderungen auftreten. Neuere Arbeiten zur Wirksamkeit niedrigerer Doxepin-Dosierungen (3 mg und 6 mg) führten in den USA zu einer Zulassung dieser Substanz als Therapeutikum zur Behandlung der Insomnie. In dieser Dosierung zeigte sich bei Erwachsenen und älteren Menschen u. a. eine verbesserte Durchschlaffähigkeit ohne Überhangeffekte oder andere wesentliche unerwünschte Wirkungen. In Deutschland wird darüber hinaus im Rahmen eines Off-Label-Gebrauchs häufig Mirtazapin in niedrigen Dosen von 3,75 bis 7,5 mg erfolgreich zur Behandlung von Ein- und Durchschlafschwierigkeiten eingesetzt.


Literatur
1. Benkert O, Hippius H (2013) Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie Springer-Verlag, Berlin Heidelberg
2. Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M (2007) The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs. J Gen Intern Med 22:1335-1350
3. Cohrs S (2011) Antipsychotika. In: Schulz H, Geisler P, Rodenbeck A (eds) Kompendium Schlafmedizin für Ausbildung, Klinik und Praxis. ecomed MEDIZIN, Heidelberg München Landsberg Frechen Hamburg, pp XIII - 2.1.3 (1-17)
4. Cohrs S (2013 ) Pharmakotherapie der Insomnie. In: Weeß HG (ed) Update Schlafmedizin UNI-MED Science, Bremen, pp 134-150
5. Cohrs S (2008) Sleep Disturbances in Patients with Schizophrenia: Impact and Effect of Antipsychotics. CNS Drugs 22:939-962
6. Cohrs S, Rodenbeck A, Hornyak M, Kunz D (2008) Restless legs syndrom, periodische Gliedmaßenbewegungen im Schlaf und Psychopharmakologie. . Nervenarzt
7. Cohrs S, Rodenbeck A, Kunz D (2010) Schlafstörungen. In: Gallinat J, Heinz A (eds) Facharztprüfung Psychiatrie und Psychotherapie. Elsevier, Urban und Fischer, München
8. DeMartinis NA, Winokur A (2007) Effects of psychiatric medications on sleep and sleep disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 6:17-29
9. Hobson JA, McCarley RW, Wyzynski PW (1975) Sleep cycle oscillation: reciprocal discharge of two brainstem neuronal groups. Science 189:55-58
10. Linden M, Thiels C (2001) Epidemiology of prescriptions for neuroleptic drugs: tranquilizers rather than antipsychotics. Pharmacopsychiatry 34:150-154
11. Mayers AG, Baldwin DS (2005) Antidepressants and their effect on sleep. Hum Psychopharmacol 20:533-559
12. McCall C, McCall WV (2012) What is the role of sedating antidepressants, antipsychotics, and anticonvulsants in the management of insomnia? Curr Psychiatry Rep 14:494-502
13. Wilson S, Argyropoulos S (2005) Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature. Drugs 65:927-947



Autor:

PD Dr. med. Stefan Cohrs

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Universität Rostock
18147 Rostock

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.