Zur Behandlung des Typ-2-Diabetes werden bei Fortschreiten der Erkrankung nach einer Metformin-Monotherapie unterschiedliche orale Antidiabetika eingesetzt.

Einen guten Überblick liefert der in der Abbildung 1 wiedergegebene aktuelle Stufenalgorithmus der Behandlung des Typ-2-Diabetes nach den Empfehlungen der Amerikanischen und Europäischen Diabetesgesellschaften. Er zeigt auch mögliche Kombinationstherapien im Krankheitsverlauf [1, 2].

Metformin

Metformin wird als erstes Standardmedikament bei Typ-2-Diabetes eingesetzt [2, 3]. Es wirkt blutzuckersenkend, indem es die Glukoneogenese in der Leber hemmt und dadurch die Insulinsensitivität in peripheren Geweben verbessert. Metformin hat kein eigenes Potenzial, bedrohliche Hypoglykämien auszulösen. Die wichtigste Kontraindikation ist, dass es bei eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<45 ml/min/1,73 m2) nicht eingesetzt werden soll, da sonst aufgrund der Akkumulation von Metformin die Gefahr der Entstehung einer Laktatazidose erhöht ist. Bei instabiler Nierenfunktion (Exsikkose, Infekt mit Fieber, Sepsis, Hypoxie) soll Metformin pausiert und erst wieder eingesetzt werden, wenn die Nierenfunktion sich wieder stabilisiert hat. Auch bei elektiv geplanten Untersuchungen, bei denen jodhaltige Röntgenkontrastmittel gegeben werden, soll Metformin am Vorabend der Untersuchung pausiert werden [4, 5].

Sulfonylharnstoffe und Glinide

Diese beiden Medikamentengruppen stimulieren die Insulinfreisetzung aus den insulinproduzierenden Betazellen unabhängig vom aktuellen Blutzucker auch bei niedrigen Plasmaglukosewerten. Dies erklärt die Hypoglyk-
ämiegefahr, die von diesen Medikamenten ausgeht. Die am häufigsten in Deutschland heute eingesetzten Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Glimepirid) sind lang wirksam und werden größtenteils über die Niere ausgeschieden. Patienten müssen unbedingt auf das Hypoglykämierisiko bei Nahrungskarenz hingewiesen werden und sollten bei einer Therapie mit Sulfonylharnstoffen in der Lage sein, den Blutzucker bei Hypoglykämiesymptomen zu messen und die Unterzuckerung behandeln zu können. Bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion sollten Sulfonylharnstoffe pausiert werden. Glinide (in Deutschland vor allem Repaglinid) haben den identischen Wirkmechanismus wie Sulfonylharnstoffe, sind jedoch kurz wirksam und werden direkt zu den Mahlzeiten gegeben. Aufgrund günstiger Endpunktdaten vor allem auf den Progress mikrovaskulärer Folgeerkrankungen und aufgrund des niedrigen Preises im Vergleich zu neueren Therapieformen wird der Einsatz von Sulfonylharnstoffen empfohlen [6]. In letzter Zeit wurden jedoch einige Arbeiten publiziert, die auf eine erhöhte Gesamtmortalität und auf eine erhöhte Rate kardiovaskulärer Ereignisse unter Sulfonylharnstofftherapie speziell im Vergleich zu einer Metformintherapie hinweisen [7–9]. Zudem werden die hohe Hypoglykämierate und die therapieassoziierte Körpergewichtszunahme unter Sulfonylharnstofftherapie als problematisch gesehen [10].

DPP-4-Inhibitoren

Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren hemmen vor allem den Abbau des gastrointestinalen Hormons GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), das im Dünndarm nach einer Mahlzeit freigesetzt wird und das das Substrat mit der höchsten Affinität für DPP-4 ist. GLP-1 stimuliert nur unter Hyperglykämiebedingungen blutzuckerabhängig die Insulinsekretion einerseits und hemmt ebenso glukoseabhängig die Glukagonsekretion. Durch die Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel nach einer Mahlzeit werden so die Blutzuckerwerte ohne Hypoglykämiegefahr über eine Veränderung der Insulin- und Glukagonsekretion gesenkt [11]. DPP-4-Inhibitoren (in Deutschland sind Sitagliptin und Saxagliptin als Monosubstanzen und in Fixdosispräparaten mit Metformin verfügbar) werden vorzugsweise in Kombination mit Metformin bei Versagen einer Metformin-Monotherapie eingesetzt. DPP-4-Inhibitoren sind nebenwirkungsarm und können auch bei eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden. In direkten Vergleichsstudien als zusätzliche Therapie zu Metformin waren sie Sulfonylharnstoffen nicht unterlegen und zeigten Vorteile bei der Hypoglykämieinzidenz und bezüglich der Gewichtsentwicklung. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen sind DPP-4-Inhibitoren gewichtsneutral [12–15].

Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien haben für Alogliptin und Saxagliptin bezüglich eines kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall) Sicherheit im Vergleich zur Standardtherapie ohne DPP-4-Inhibitoren gezeigt [16, 17]. In der Studie mit Saxagliptin jedoch, die an einer Hochrisikopopulation mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder Risikofaktoren durchgeführt wurde, war eine Häufung der Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz zu beobachten, die keinen Einfluss auf den primären Endpunkt hatte. Betroffen waren besonders Personen mit Episoden von Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder Personen mit besonders hohen BNP-Plasmakonzentrationen zu Beginn der Studie [16, 18]. Eine weitere kardiovaskuläre Sicherheitsstudie mit Sitagliptin über einen noch längeren Zeitraum wird im Juni 2015 zusätzliche Daten liefern. Insbesondere könnte diese Studie klären helfen, ob es einen generellen Zusammenhang zwischen einer Therapie mit DPP-4-Inhibitoren und vermehrten Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz gibt [19].

SGLT-2-Hemmer

Glukose wird unter normalen physiologischen Bedingungen in der Niere komplett glomerulär filtriert und konsekutiv im proximalen Tubulus fast vollständig rückresorbiert. Der Natrium-Glukose-Transporter-2 (SGLT-2) ist ein Kanalprotein, das ausschließlich im proximalen Tubulus der Niere exprimiert wird. Etwa 90 % der Rückresorption von Glukose werden über SGLT-2 bewerkstelligt. Durch Hemmung des SGLT-2 wird vermehrt Glukose über den Urin ausgeschieden und die Plasmaglukose wird auf diese Weise gesenkt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind die SGLT-2-Hemmer schlecht wirksam, da die glomeruläre Filtration herabgesetzt ist. Die Blutzuckersenkung erfolgt ohne Hypoglykämierisiko und insulinunabhängig. SGLT-2-Hemmer werden am häufigsten in Kombination mit einer Metformintherapie und auch in Mehrfachkombinationstherapien bei Typ-2-Diabetes eingesetzt. Über die Glukosurie werden in Abhängigkeit der Stoffwechsellage ca. 70–90 g Glukose pro Tag über den Urin ausgeschieden. Hierdurch erklärt sich auch der Gewichtsverlust von 2–4 kg im Mittel, der mit einer Therapie mit SGLT-2-Hemmern verbunden ist. Auch der Blutdruck wird durch die SGLT-2-Hemmer um 2–4 mmHg gesenkt. Aufgrund des Wirkmechanismus sind Genitalinfekte zu Beginn der Therapie häufiger, jedoch gut behandelbar.

Von den SGLT-2-Hemmern sind in Deutschland derzeit Dapagliflozin und Empagliflozin verfügbar (jeweils auch in Fixdosiskombination mit Metformin) [20]. Zu Dapagliflozin liegen Studiendaten einer Langzeitstudie über 4 Jahre vor, bei der Dapagliflozin als zusätzliche Therapie zu Metformin zu einer gegenüber Sulfonylharnstoff signifikant besseren HbA1c-Absenkung geführt hat. Gleichzeitig wurde ein signifikanter Gewichtsunterschied von >4 kg mit einer Gewichtszunahme in der Sulfonylharnstoffgruppe und einer Gewichtsabnahme in der Dapagliflozingruppe beobachtet. Auch die Hypoglykämierate war in der Gruppe der mit Dapagliflozin behandelten Patienten signifikant niedriger [21]. Aufgrund ihres insulinunabhängigen Wirkmechanismus sind die SGLT-2-Hemmer mit allen anderen Antidiabetika theoretisch kombinierbar. Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien werden derzeit noch durchgeführt, deren Ergebnisse bald vorliegen.

Dreifachkombination Metformin/ DPP-4-Inhibitor/SGLT-2-Hemmer

Erste Studien einer Dreifachtherapie Metformin plus DPP-4-Inhibitor plus SGLT-2-Hemmer wurden kürzlich veröffentlicht. Sie zeigen eine nahezu additive Wirkung des DPP-4-Inhibitors plus des SGLT-2-Hemmers. Die Gewichtsentwicklung dieser Kombinationstherapie ist vergleichbar mit der einer SGLT-2-Hemmer-Therapie [22]. Diese Therapieform kann in Standarddosierungen leicht angewandt werden und könnte ggf. bei einigen Patienten die Einleitung einer Insulintherapie erst später im Verlauf der Erkrankung notwendig machen.

Fazit
Neben der Verbesserung der Glykämielage sind Hypoglykämievermeidung (vor allem bei Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder Gliniden oder bei Insulintherapie) und kardiovaskuläre Sicherheit sehr wichtige Therapieziele bei der Diabetestherapie. Mit den DPP-4-Inhibitoren und den SGLT-2-Hemmern stehen Substanzklassen zur Verfügung, die kein intrinsisches Hypoglykämierisiko aufweisen. DPP-4-Inhibitoren haben den Vorteil, dass sie auch bei Niereninsuffizienz einsetzbar sind. Bei Therapie mit SGLT-2- Hemmern kann zusätzlich sogar mit einem Gewichtsverlust und einer geringen Blutdruckabsenkung gerechnet werden. Erste Ergebnisse zur Dreifachtherapie Metformin plus DPP-4-Inhibitor plus SGLT-2-Hemmer sind vielversprechend.


Literatur:
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2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.Diabetes Care. 2015;38(1):140-149
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Autor:

Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz, Tübingen

Medizinische Klinik IV
Eberhard-Karls-Universität Tübingen
72076 Tübingen

Interessenkonflikte: Der Autor ist in Advisory Boards von AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Hoffmann-LaRoche, Janssen,
Lilly, Novartis, Novo Nordisk, MSD und hat von diesen Firmen sowie von Berlin-Chemie und Sanofi Vortragshonorare erhalten.