Lungenkrebs ist auch in Deutschland die Krebserkrankung mit der höchsten Mortalität. Hauptrisikofaktor bleibt das Rauchen, gefolgt von Passivrauchen. Leider treten die eher unspezifischen, aber meist lebensbedrohlichen Symptome oft erst auf, wenn der Tumor bereits fortgeschritten ist. Daher werden derzeit Programme zur Früherkennung diskutiert. Lungenkrebs lässt sich heute in vier Stadien einteilen. Die Therapie umfasst weiterhin meist die klassischen Säulen Operation, Chemotherapie und Bestrahlung. Rasant voran geht es aber bei der personalisierten Therapie und der Immuntherapie.

Das Lungenkarzinom ist weiterhin die Krebsart mit der höchsten jährlichen Todesrate, sowohl bei Männern als auch bei Frauen [1]. In Deutschland erkranken jährlich circa 60.000 Menschen daran. Diese Tumorerkrankung ist damit bundesweit die zweithäufigste [2]. Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate an Lungenkrebs wird 2015 bei uns mit 24 % bei Männern und 14 % bei Frauen angegeben [2]. Die Fünf-Jahres-Überlebenszeit hängt wesentlich, wie bei anderen Tumoren, vom Stadium der Erkrankung ab, aber auch von der Differenzierung des Tumors sowie vom histologischen Typ. Nach wie vor gilt inhalatives Zigarettenrauchen als Hauptrisikofaktor. Das Risiko hängt von Dauer und Beginn des Rauchens ab und steigt proportional zur Anzahl der gerauchten Zigaretten [3]. Mittlerweile gilt auch das Passivrauchen als anerkanntes Risiko, besonders Frauen wird dadurch ein höheres Lungenkrebsrisiko attestiert [4]. Weitere Risikofaktoren sind Asbest und natürliche Radonbelastung. Andere Risiken gelten in der Regel als Ausnahme.

Früherkennung

Ein Grund für die hohe Lungenkarzinom-assoziierte Sterblichkeit ist häufig die späte Diagnosestellung. In den zurückliegenden Jahren gab es mehrere Untersuchungen über den Stellenwert des Niedrigdosis-Dünnschicht-CTs in der NSCLC-Früherkennung. Studien zur Früherkennung von Lungentumoren durch Analyse des Sputums oder Röntgen-Übersichtsaufnahmen fielen bislang negativ aus [5]. Eine erste große randomisierte, kontrollierte Studie, die NLST, wurde 2011 publiziert [6]. Knapp 60.000 Proband:innen untersuchte man hier entweder jährlich mittels Low-Dose-CT (Mittlere Dosis 1,5 mSV) oder mit klassischem Röntgen-Thorax-Bild.

Das Ergebnis: Durch jährliche Low-Dose-CT im Studienkollektiv ließ sich die Lungenkrebssterblichkeit um 20 % reduzieren. Dabei entdeckte man eine signifikant höhere Anzahl von frühen Tumorstadien, die kurativ operiert werden können (Abb. 1).
Die Studie löste eine intensive Diskussion aus: Soll man in Europa [7], auch in Deutschland, flächendeckend spezielle Programme implementieren? Diskutiert wurden vor allem das Strahlenrisiko und die sehr hohe Rate von über 90 % falsch-positiven Befunden [8].

Zwei weitere große randomisierte, kontrollierte Studien wurden inzwischen publiziert und bestätigen die Daten aus den USA. In der Nelson-Studie wurden die Teilnehmenden 1:1 randomisiert und Low-Dose-CT versus ohne jegliche radiologische Beobachtung verglichen [9]. Auch diese Studie war hochsignifikant positiv, das Risiko, an einem Lungenkarzinom zu versterben, reduzierte sich in der Gesamtgruppe um 30 % nach zehn Jahren. Bei den Männern sank die Rate um 26 %, bei den Frauen um 61 %. Wie in der NLST lag die Krebsdetektionsrate knapp über 1 %, hiervon waren über 70 % dem Stadium I zuzuordnen und nur 10 % dem Stadium IV, was den Mortalitätseffekt erklärt. Die deutsche LUSI-Studie [10] wiederum verdeutlicht das bessere Überleben durch die hohe Detektion im Stadium I.
Die beiden eher jüngeren Studien zeigen: Die Anzahl falsch-positiver Befunde ließ sich signifikant senken – durch verbesserte Untersuchungsalgorithmen, aber auch zusätzliche Volumetrie der Rundherde gegenüber dem bloßen Vermessen dieser Herde in einer Ebene. Ein Screening mittels CT in Deutschland bedarf einer positiven wissenschaftlichen Bewertung des Verfahrens durch das Bundesamt für Strahlenschutz und des Aufbaus eines qualitätsgesicherten Programms, um unnötige Morbidität und Mortalität zu vermeiden [11].

Symptomatik und Basisdiagnostik

Die Symptomspanne bei Lungenkarzinomen ist breit. So gelten je nach Studie Husten, Gewichtsverlust, Luftnot, Brustschmerzen und vor allem Hämoptoe als Hinweise auf eine entsprechende Erkrankung der Thoraxorgane. Doch in der Regel werden nur bei einem Drittel der Patient:innen die Beschwerden durch den Primärtumor verursacht. Viele Betroffene kommen aufgrund von Beschwerden, die durch Metastasen oder paraneoplastische Symptome auftreten, zur Diagnostik. Arztkontaktauslösende Beschwerden liegen in den Prädilektionsorganen (Knochen, Leber, Nebenniere, Zerebrum, mediastinale Lymphknoten) durch Metastasenbildung (Tabelle 1) [12 – 14].

Bei Verdacht auf Lungenkarzinom zählt neben der Anamnese und der klinischen Untersuchung inzwischen das Spiral-CT unter Einschluss des Oberbauchs inklusive der Nebennieren zur Primärdiagnostik [15]. Die im CT gesehenen Veränderungen bedürfen in der Regel einer histologischen Abklärung. Hier gilt nach wie vor die Bronchoskopie mit transbronchialen Biopsien oder Nadelaspirationen als State of the Art [16]. Mittels Bronchoskopie lässt sich heute der Primärtumor sichern und gleichzeitig mit sogenannten Ultraschallbronchoskopen ein mediastinales Staging hinsichtlich einer möglichen Lymphknoteninfiltration der mediastinalen Lymphknoten durchführen [17, 18]. Erreicht man den Tumor aufgrund von Lage oder Größe endoskopisch nicht, gilt die CT-gesteuerte Nadelaspiration als Alternativverfahren, das vor allem bei kleinen Rundherden zur primären Diagnosestellung herangezogen wird [16]. Bei initialem Verdacht auf extrapulmonale Metastasierung lassen sich auch diese Organe alternativ biopsieren (Abb. 2). Bei histologischem Nachweis eines primären Bronchialkarzinoms bedarf es dann der Stadieneinteilung, hier hat sich die Positronen-Emissions-Tomographie durchgesetzt. Systematische Metaanalysen belegen die hohe Sensitivität der FDG-PET von etwa 90 % bei einer Spezifität von 78 % [18]. Bei entzündlichen Läsionen kann es auch zur FDG-PET-Anreicherung kommen, so dass sich bei FDG-anreichernden Veränderungen eine histologische Absicherung empfiehlt. Zum Ausschluss einer zerebralen Metastasierung sollte ein MRT erfolgen [16].
Alternativ kann man ein CT anbieten, aber nur bei Kontraindikation für eine MRT-Untersuchung. Nach Abschluss einer dieser Kontrollen erfolgt eine Einteilung in die TNM-Klassifizierung, aus der sich das primäre Tumorstadium ableitet (Tabelle 2) [19].

Pathologische Analyse

Die alleinige Einteilung in kleinzelliges und nicht kleinzelliges Lungenkarzinom genügte früher, doch die Anforderungen haben sich stark geändert. Heute sollte mittels Immunhistochemie eine genaue Subtypisierung erfolgen (z. B. Adeno- und Plattenepithelkarzinom, neuroendokrine, großzellige sowie adenosquamöse Karzinome etc.) [15]. Vor allem bei schon zu vermutenden nicht kurativen Stadien sollte man das Tumorgewebe molekularpathologisch untersuchen – inzwischen gibt es mehrere personalisierte Therapien. Das ist Standard bei Plattenepithelkarzinomen und Nikotinkonsum unter 15 Pack Years, beim Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Rauchen. Aktuell umfasst die Diagnostik – idealerweise mittels Multiplex-NGS (Next Generation Sequencing) – Genfusionen (ALK, ROS-1, NTRK, RET), Mutationen/Deletionen (EGFR, BRAF, cMET) sowie die PD-L1-Status-Bestimmung [20].

Therapie

Patient:innen mit neu diagnostiziertem Bronchialkarzinom sollten nach den Leitlinien einer Tumorkonferenz vorgestellt werden – interdisziplinär besetzt durch Kolleg:innen aus der Pneumologie, der Thoraxchirurgie, der Onkologie, der Strahlentherapie und der Pathologie [15, 21]. In dieser Tumorkonferenz soll die Primärtherapie, aber auch bei Therapieänderungen die angepasste Behandlung diskutiert und im Konsens besprochen werden. Vor einer möglichen Op. muss zum Zeitpunkt der Tumorboard-Vorstellung eine kardiopulmonale Funktionsdiagnostik erfolgt sein, die eine Abschätzung der klinischen und funktionellen Operabilität ermöglicht. Hierzu zählen eine Lungenfunktionsprüfung mit Messung der Diffusionskapazität und eventuell eine Belastungsuntersuchung wie die Spiroergometrie. Vor erweiterten Resektionen (Bilobektomie, Pneumonektomie) ist gegebenenfalls mithilfe einer Perfusionsszintigraphie die prädiktive postoperative Lungenfunktion zu bestimmen [22].

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (Stadium I, II, IIIA)

In den Tumorstadien I, II und IIIA gilt die Op. in kurativer Absicht als das Verfahren der Wahl. Angestrebt werden sollte hier eine Lobektomie mit kompletter Lymphknotendissektion des Mediastinums und des Lungenhilus. Auch hier gab es bezüglich der Invasivität einen deutlichen Wandel. Galt initial die offene Thorakotomie als Standard, werden heute in der Regel minimalinvasive Verfahren (videoassistierte Thorakoskopie) genutzt, um Tumor und Lymphknoten zu entfernen, was die perioperative Morbidität senkt [23]. Wird postoperativ ein Tumorstadium II oder IIIA diagnostiziert, sollte eine adjuvante Chemotherapie erfolgen, bei Stadium IB ist diese unter Berücksichtigung von Komorbiditäten, Alter und kardiopulmonaler Funktion zu empfehlen. Mittels adjuvanter Chemotherapien in den genannten Stadien ist ein verbessertes Fünf-Jahres-Überleben von 4 – 15 % erzielbar. Besteht eine nicht ausreichende kardiopulmonale Reserve und ist kein operatives Verfahren möglich, gilt die definitive Radiotherapie als alternatives Verfahren im kurativen Ansatz [15, 23, 24].

Lymphknotenbefall (Stadium III)

Im Stadium III mit Lymphknotenbefall des Mediastinums sollte man eine sogenannte Radiochemotherapie empfehlen, bei der sich die Chemotherapie entweder sequenziell oder simultan verabreichen lässt. Dies ist in der Regel vom Allgemeinzustand der Patient:in abhängig, da eine simultane Radiochemotherapie doch mit einer höheren Morbidität verbunden ist. Bei einem Tumor mit PD-L1-Expression erfolgt nach Radio-/Chemotherapie eine adjuvante Therapie mit Immuntherapie für ein Jahr. Mit diesem Konzept erreicht man heute eine Drei-Jahres-Überlebensrate von über 60 % [15, 24].

Metastasiertes Stadium (Stadium IV)

Die mediane Überlebenszeit im Stadium IV betrug früher, als es nur die Chemotherapie gab, knapp
12 Monate. Heute werden in Kombination mit Immuntherapien ein Median von 22 Monaten und Drei-Jahres-Überlebensraten von 30 – 40 % erreicht. Zur Erfolgseinschätzung der Immuntherapie ist der PD-L1-Status (Prozentsatz der Tumorzellen mit PD-L1-Expression) wichtig. Zudem kann man bei einer PD-L1 Expression > 50 % auch mit einer Immuntherapie allein behandeln. Liegt eine therapiefähige molekulare Alteration (Tabelle 3) vor, wird ein spezifischer Tyrosinkinaseinhibitor in oraler Form gegeben [25]. Bei Resistenz ist in Abhängigkeit der molekularen Alteration oft mit einem anderen Inhibitor erneut eine Remission denkbar. Zur exakten Therapiesteuerung bedarf es einer erneuten Biopsie; teils ist dies auch durch eine "Liquid Biopsy" möglich [15, 26]. So erreicht man durch gut aufgebaute Sequenztherapien beim metastasierten ALK-positiven Lungenkarzinom mittlerweile 5-Jahres-Überlebensraten von 60 %. Wichtig ist, die Patient:innen mit den spezifischen Nebenwirkungsprofilen der verschiedenen Systemtherapien vertraut zu machen und bei Auftreten rasch zu behandeln. So führt eine platinbasierte Kombinationschemotherapie bei 10 – 15 % der Betroffenen zu febrilen Infekten (Neutropenie), was eine rasche antibiotische Therapie erfordert. Unter Immuntherapie entwickeln 10 – 15 % der Erkrankten relevante Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Myositis, Hypophysitis oder Thyreoiditis. Es bedarf hier der regelmäßigen Laborkontrollen, aufmerksamen Symptomzuordnung und -abklärung. Die Symptomatik lässt sich durch adäquate Steroidtherapie in der Regel gut beherrschen [15, 26, 27]. Unter Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) können Leberwerterhöhungen, Exantheme, Paronychien, Diarrhoe, Hypertonie oder QT-Zeit-Verlängerungen auftreten. Das jeweilige Nebenwirkungsspektrum der TKI sollte man im Blick behalten.

Neben der Erstlinientherapie sind bei erneutem Tumorauftreten ausreichend Daten für Zweit- und Drittlinientherapien publiziert. Auch hier sind die primäre Tumorhistologie, das molekularpathologische Signal und die Immuntypisierung entscheidend zur Therapieempfehlung. Dieses Feld entwickelt sich extrem schnell, sodass diese Patient:innen zwingend einem Tumorboard vorgestellt werden sollten, um die Fachexpertise maximal zu nutzen [26]. Aufgrund der möglichen Änderung der Tumorsubtypisierung und der Resistenzentwicklungen, auch in der Molekulargenetik, werden sehr häufig Rebiopsien gefordert. Für die Systemtherapie des Lungenkarzinoms gibt es inzwischen auch mehrere online upgedatete Konsensempfehlungen. Zur Medikation werden in der Regel multimodale Therapien angewandt, die stadienadaptiert, aber auch tumortypabhängig und situationsbedingt getroffen werden sollten [15, 26].

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

Das kleinzellige Bronchialkarzinom macht etwa 15 % der Bronchialtumoren aus. Auch hier sollte eine Tumorausbreitung nach den TNM-Merkmalen erfolgen und die Patient:in im Tumorboard besprochen werden. Bei sehr kleinen Tumoren ohne Lymphknotenbeteiligung ist eine Op. im Einzelfall denkbar, in der Regel wird jedoch beim kleinzelligen Bronchialkarzinom ohne Fernmetastasierung eine Radiochemotherapie angesetzt. Empfohlen sind hier in der Regel vier Zyklen platinbasierte Chemotherapie, verbunden mit Bestrahlung des Primärtumors. Falls möglich und zumutbar, sollte ein Teil der Chemo- simultan zur Strahlentherapie erfolgen. Dies führt zu besseren Überlebensergebnissen als die Sequenz. Auch eine prophylaktische Schädelbestrahlung ist möglich (häufigster Metastasen-Ort beim kleinzelligen Bronchialkarzinom). Bei eingetretener Metastasierung sollte man primär die Chemotherapie anwenden. Standard ist eine platinbasierte Kombinationstherapie mit Etoposid – inzwischen auch mit Immuntherapie. So wird eine Zwei-Jahres-Überlebensrate beim metastasierten kleinzelligen Lungenkarzinom von 20 – 25 % erreicht. Auch hier ist in der Regel eine platinhaltige Therapie empfohlen, sofern es der Allgemeinzustand zulässt. Metastasierungen mit hoher Symptomlast (Gehirn, Knochen, Einflussstauung) sollte man zeitnah bestrahlen, was oft zu einer raschen Besserung führt [15, 28].

Nachsorge

Nach Abschluss der primären Therapie sollten die Patient:innen ein strukturiertes Nachsorgeprogramm erhalten. Bei kurativ Behandelten zielt die Nachsorge auf ein frühzeitiges Erkennen eines möglichen Rezidivs oder Zweittumors ab – für eine eventuell erneute kurative Option. Im Verlauf zeigt sich, dass die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivtumors zwei Jahre nach initialer Op. deutlich ab-, die Zahl der Zweittumoren jedoch über die Dauer zunimmt [26, 29]. In metastasierten Stadien stehen die Lebensqualität und ein möglichst symptomfreies Leben im Fokus [15, 24, 26]. Vier bis sechs Wochen nach Abschluss der definitiven Therapie sollte bei allen eine erste Kontrolle stattfinden (Bildgebung und Lungenfunktionsprüfung). Nach kurativer Therapie sollten in den ersten zwei Jahren vierteljährliche Kontrollen erfolgen, ab dem zweiten Jahr halbjährlich, nach fünf Jahren einmal jährlich (Anamnese, körperliche Untersuchung, bildgebende Verfahren). Niedrigdosierte Dünnschicht-CTs werden als strahlenarme Verfahren immer häufiger in der Nachsorge eingesetzt. Bei palliativer Therapie sind die Kontrollen alle drei Monate anzusetzen. Lungenkarzinom-Patient:innen sollten auf inhalatives Zigarettenrauchen verzichten und dabei möglichst das effektivste Entzugsverfahren wählen [30].

Zusammenfassung

Früherkennungsprogramme sind mittlerweile etabliert, es gibt klare Empfehlungen zu Diagnostik, pathologischer Aufbereitung, Therapie und Nachsorge, die von der Deutschen Krebsgesellschaft ständig aktualisiert werden. Patient:innen sollten sich zur ersten Therapieempfehlung dringend an zertifizierte Lungenkrebszentren wenden, die über Qualitätsmanagementsysteme verfügen. Es bleibt zu hoffen, dass sich durch die besseren Strukturen in der Lungenkrebsbehandlung, vermehrte Initiativen bei der Früherkennung und neue Optionen in der personalisierten Tumortherapie die weiter sehr eingeschränkten Fünf-Jahres-Überlebensraten in dieser Tumorentität verbessern lassen.

ESSENTIALS - Wichtig für die Sprechstunde
  • Das Lungenkarzinom ist nach wie vor die häufigste Tumorentität mit der höchsten Sterblichkeit.
  • Lungenkrebs-Patient:innen sollten sich zur ersten Therapieempfehlung an ein zertifiziertes Lungenkrebszentrum wenden.
  • Bezüglich der Risikofaktoren sollten Patient:innen mit Lungenkarzinomen nachhaltig motiviert werden, inhalatives Zigarettenrauchen einzustellen.


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Autoren

Prof. Dr. med. Felix Herth (1, 5)

Prof. Dr. med. Hauke Winter (2, 5)
Prof. Dr. med. Michael Thomas (3, 5)
Prof. Dr. med. Claus Peter Heußel (4, 5)
Thoraxklinik, Universitätsklinik Heidelberg 69126 Heidelberg
(1) Abteilung Pneumologie und Beatmungsmedizin
(2) Abteilung Thoraxchirurgie
(3) Abteilung Onkologie der Thoraxtumoren
(4) Diagnostische und Interventionelle Radiologie mit Nuklearmedizin
(5) Translational Lung Research Center Heidelberg

Interessenkonflikte M. Thomas:
Honoraria – Scientific Meetings (self): Astrazeneca , Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Celgene, Chugai, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda
Travelling support (self): Astrazeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Celgene, Chugai, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda
Advisory-Board Honoraria (self): Astrazeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda
Research Funding (institution): Astrazeneca, Bristol-Myers Squibb, Roche, Takeda

Interessenkonflikte Claus Peter Heussel:
Employment or Leadership Position: Head of Diagnostic and Interv Radiology with Nuclear Medicine, Thoraxklinik Heidelberg; Member of the German Center for Lung Research
Stock ownership in medical industry: GSK
Patent: Method and Device For Representing the Microstructure of the Lungs. IPC8 Class: AA61B5055FI, PAN: 20080208038, Inventors: W Schreiber, U Wolf, AW Scholz, CP Heussel
Personal involvements: Consultation or other fees: Schering-Plough 2009, 2010, Pfizer 2008-2014, Basilea 2008, 2009, 2010, Boehringer Ingelheim 2010-2014, Novartis 2010, 2012, 2014, Roche 2010, Astellas 2011, 2012, Gilead 2011-2015, MSD 2011-2013, Lilly 2011, Intermune 2013-2014, Fresenius 2013, 2014
Expert testimony: No, Tobacco Industry: No relation
Research funding: Siemens 2012-2014, Pfizer 2012-2014, MeVis 2012, 2013, Boehringer Ingelheim 2014, German Center for Lung Research 2011ff
Lecture fees: Gilead 2008-2014, Essex 2008, 2009, 2010, Schering-Plough 2008, 2009, 2010, AstraZeneca 2008-2012, Lilly 2008, 2009, 2012, Roche 2008, 2009, MSD 2009-2014, Pfizer 2010-2014, Bracco 2010, 2011, MEDA Pharma 2011, Intermune 2011-2014, Chiesi 2012, Siemens 2012, Covidien 2012, Pierre Fabre 2012, Boehringer Ingelheim 2012, 2013, Grifols 2012, Novartis 2013-2016, Basilea 2015, 2016, Bayer 2016
Comitee membership: Chest working group of the German Roentgen society (National guidelines: bronchial carcinoma, mesothelioma, COPD, screening for bronchial carcinoma, CT and MR imaging of the chest, Pneumonia), Consultant of ECIL-3, ECCMID, EORTC/MSG (Guideline for diagnosis of infections in immunocompromized hosts), Founding member of the working team in infections in immunocompromized hosts of the German society of Hematology/Oncology (Guideline for diagnosis of infections in immunocompromized hosts), Faculty member of European Society of Thoracic Radiology (ESTI), European Respiratory Society (ERS), and member in EIBALL (European Imaging Biomarkers Alliance),
Editor of „Medizinische Klinik, Intensivmedizin und Notfallmedizin“, at Dr. Dietrich Steinkopff (Springer) publishing
I am frequently asked to fill many COI statements per year. To populate all the individual forms and fields with multiple special parameters of all the requests would be very time consuming as I might have many potential COI while being a radiologist and therefore working very interdisciplinary. Furthermore, I don‘t really know which company might be working on which topic as I don’t prescribe any drugs in my hospital. Therefore, I keep this personal COI statement updated and don’t fill any individual COI form in detail. I could state my name and then „see separate COI statement enclosed“ referring to the statement in hand. If information is necessary not provided in this COI statement in hand, I will be happy to include the answers therein. All inquiry accepted this in the last years as obviously other scientists might have had similar issues.

Interessenkonflikte F. Herth und H. Winter:
keine deklariert


Erschienen in: doctors|today, 2021; 1 (9) Seite 18-22