Eine overte maternale Hypo- oder Hyperthyreose führt zu vermehrten Schwangerschaftskomplikationen und hat einen deutlich negativen Einfluss auf die kindliche Entwicklung. Diese klaren Schilddrüsendysfunktionen müssen behandelt werden – darüber gibt es breiten Konsens. Schwierig wird es bei der Frage, ob und wie sich schon eine leichte Unterfunktion auf die Gesundheit des Babys auswirkt.

Bis vor einigen Jahren gab es neben der subklinischen Hypothyreose noch ein weiteres Krankheitsbild der Schilddrüse: Schon ein TSH-Wert von > 2,5 mIU/l und unterhalb des oberen Referenzwerts bei einer Frau mit Kinderwunsch galt als behandlungsbedürftig, obwohl diese "Erkrankung" nicht in den Definitionen der Schilddrüsenfunktionsstörungen steht. Einige Leitlinien und unzählige Publikationen der letzten drei Jahre zeigen jedoch, dass dieses Denken zunehmend verlassen wird.

Definitionen

Subklinische Hypothyreose

TSH oberhalb des oberen Referenzbereichs (> 4,0 mIU/l); periphere Hormone normal

Overte Hypothyreose

TSH oberhalb und periphere Hormone unterhalb der Referenz. Die "American Thyroid Association" und die "Endo Society" klassifizieren bereits ein TSH ab 10 mIU/l bei noch normalen peripheren Hormonen als overte Hypothyreose.

Subklinische Hyperthyreose

TSH niedrig bei normalen peripheren Hormonen

Overte Hyperthyreose

Niedriges bis undetektierbares TSH und erhöhtes T3 und/oder f T4

Definition des "Nichts"

TSH > 2,5 und < 4,0 mIU/l mit allen anderen Schilddrüsenparametern (einschließlich Antikörper) im normalen Referenzbereich

Schilddrüsenhormone in der Schwangerschaft

Die physiologischen Veränderungen in der Schwangerschaft führen zu einer erhöhten Schilddrüsenhormonproduktion. Sie steigt ab der siebten Schwangerschaftswoche (SSW) um die Hälfte an und erreicht ihren Höhepunkt in der 16. SSW, um dann bis zum Ende der Schwangerschaft hoch zu bleiben [1].
Die renale Jodclearance ist erhöht, wodurch der Jodbedarf in der Schwangerschaft steigt.

Das humane Choriongonadotropin (HCG) hat eine Affinität zum TSH-Rezeptor. Das HCG hilft so dabei, den vermehrten Schilddrüsenhormonbedarf zu kompensieren. Ein hohes HCG mit seinem Maximum in der zehnten SSW – und noch mehr bei Mehrlingsgraviditäten – senkt das TSH und erhöht das freie Thyroxin (f T4). TSH und HCG verlaufen dabei zueinander invers [2]. Die TSH-Referenzbereiche in der Schwangerschaft sind wie folgt:

  • 1. Trimenon: oberer Referenzwert 4,0 mIU/l
  • 2. und 3. Trimenon: normaler Referenzbereich des Labors (ATA Guideline 2017) [3]

Schilddrüse und Reproduktion

In zahlreichen Tier- und Zellversuchen fand man heraus, dass die Schilddrüsenfunktion für die Reproduktion bedeutsam ist. TSH-Rezeptoren, Deiodinasen und SD-Transporterproteine wurden in der Plazenta, der Eizelle, im Spermium und beim Embryo gefunden. So sollen Schilddrüsenhormone die Fertilisation vor allem bei der künstlichen Befruchtung bei vielen für die Interaktion von Spermium und Eizelle relevanten Prozessen und letztlich den Embryo beeinflussen [4].

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist jedoch ungeklärt. Schon Carl von Basedow hat 1840 bei seinen Patientinnen, die unter Exophthalmus litten, Zyklusstörungen festgestellt. Die Inzidenz einer subklinischen Hypothyreose (SCH) ist bei unfruchtbaren Frauen – trotz etwas höherer TSH-Spiegel – allerdings gleich wie bei fertilen Frauen. Es existieren zudem nicht genügend Daten, um zu belegen, dass eine SCH mit Infertilität assoziiert ist. Frauen mit geringer oder guter ovarieller Reserve unterscheiden sich auch nicht in den f T4- und TSH-Werten [5]. Zudem verbessert die Behandlung einer SCH die Fertilität nicht (ATA Guideline 2017) [3].

Behandlung der SCH in der Schwangerschaft

In früheren Arbeiten führte die Behandlung einer SCH mit Schilddrüsenhormonen zur Senkung der Abortrate und damit zur Steigerung der Lebendgeburtrate (LBR) nach künstlicher Befruchtung mittels IVF/ICSI (ART) [6]. Aktuellere Studien mit deutlich mehr eingeschlossenen Frauen zeigten allerdings keinen Unterschied in der LBR [7].

Der Benefit der Behandlung einer SCH ist also nach ART umso größer, je höher das TSH liegt. Im TSH-Bereich von 2,5 bis 4,0 mIU/l bringt die Behandlung mit L-Thyroxin keine Verbesserung. Hier kann es sogar signifikant vermehrt zu schwangerschaftsinduzierten Hypertonien kommen [8]. Auch Schwangerschaftskomplikationen wie Diabetes, Präeklampsie und Fruchttod werden mit einer SCH in Zusammenhang gebracht [9, 10].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine SCH vermutlich mit einer höheren Rate an Schwangerschaftskomplikationen verbunden ist. Im TSH-Bereich von 2,5 bis 4,0 mIU/l gibt es sehr wahrscheinlich keine erhöhte Komplikationsrate.

Behandlung der SCH und kindliche Kognition

Maternale Schilddrüsenhormone sind für die neuronale Entwicklung des Embryos wichtig, da die fetale Schilddrüse erst in der Mitte der Schwangerschaft voll funktionsfähig ist.

Haddows aufsehenerregende Arbeit von 1999 [11 ]
beschrieb einen verminderten IQ bei Kindern von Frauen mit overter Hypothyreose (mittleres TSH: 13 mIU/l). Allein das zeigt, dass eine offensichtliche Schilddrüsenunterfunktion behandelt werden muss. Ob dies allerdings auch auf eine SCH zutrifft, wird kontrovers diskutiert. Jüngste Publikationen zum Thema lassen es jedenfalls immer weniger wahrscheinlich erscheinen, dass eine unbehandelte SCH zu einer kognitiven Beeinträchtigung bei Kindern führt.

Neue Studien

In einer großen europäischen, randomisierten, klinischen Studie, dem Controlled Antenatal Thyroid Screening (CATS), bestimmte man bei knapp 22.000 Schwangeren in der 13. SSW den TSH-Wert. Der einen Hälfte der Frauen wurden die Werte offengelegt. Deren Behandlung erfolgte mit 150 μg L-Thyroxin, wenn f T4 < 2,5 Perzentile und/oder TSH > 97,5 Perzentile lag. Die andere Hälfte blieb als Kontrollgruppe unbehandelt. Erst nach der Geburt erfuhren diese Frauen von ihren Werten [12].

Der IQ der Kinder unterschied sich auch im neuesten Follow-up im Alter von 9,5 Jahren nicht. Dieser Wert betrug bei den behandelten Patientinnen 101,7 und bei den unbehandelten 102,3 [13].

Das Problem dieser und ähnlicher Studien ist, dass die L-Thyroxin-Therapie recht spät, hier in der 13. SSW, gestartet wurde. Man weiß daher nicht, ob eine frühere Behandlung einen Benefit brächte.

Laut einer prospektiven Kohortenstudie aus England beeinflusst eine milde maternale Schilddrüsendysfunktion die Schulleistung der Kinder bis zum 15. Lebensjahr nicht negativ [14]. Eine dänische und eine niederländische Kohortenstudie fanden heraus, dass sowohl maternale Über- als auch Unterfunktionen mit um ein bis drei Punkte niedrigeren IQ-Werten im Alter von fünf und sechs Jahren einhergingen [15]. In der dänischen Studie war allerdings ein signifikanter Unterschied erst bei einem TSH von < 10 mIU/l und einem f T4 von unter 10 pmol/l erreicht [16]. Dies sind Hypothyreosen in ähnlichem Ausmaß wie in der ersten Studie von Haddow.

Zusammenfassend lassen sich folgende Aussagen ableiten:
  • Eine overte maternale Hypothyreose führt zu einer kognitiven Einschränkung beim Kind.
  • Eine subklinische maternale Hypothyreose führt wahrscheinlich zu keiner signifikanten Einschränkung der Kognition beim Kind.
  • Die Behandlung einer subklinischen Hy- pothyreose im späten ersten Trimenon der Schwangerschaft bringt keinen Benefit.
  • Im TSH-Bereich von 2,5 bis 4,0 mIU/l gibt es keine Einschränkung der kindlichen Entwicklung.

Besonderheiten bei TPO-Positivität

Schilddrüsenantikörper sind die häufigste Ursache für eine Funktionsstörung des Organs im reproduktiven Alter. Thyreoidale Antikörper sind mit Infertilität assoziiert und treten häufiger bei Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) auf [17]. Bei erhöhten Antikörpern kommt es öfter zu subklinischen Hypothyreosen in der Schwangerschaft und häufiger zu Fehl- und Frühgeburten [18, 19].

Die physiologische positive Korrelation zwischen ansteigenden HCG-Werten in der Frühschwangerschaft und steigendem f T4 ist bei Patientinnen mit positiven TPO-Antikörpern häufiger gestört. Dies mag ein Grund für die beschriebenen Komplikationen sein. Wenn trotz positiver TPO-Antikörper der Einfluss des HCG auf die Schilddrüse intakt ist, kommt es auch nicht zu mehr Frühgeburten [20].

Schilddrüsenfunktionsstörungen und künstliche Befruchtung

Eine Metaanalyse von 2018 hat untersucht, ob bei positiven thyreoidalen Antikörpern eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) durchgeführt werden sollte. In die Untersuchung waren vier Studien mit insgesamt 1.855 Patientinnen eingeschlossen. Die im Allgemeinen höhere Fehlgeburtsrate bei positiven Antikörpern wurde immer dann nicht mehr beobachtet, wenn man eine ICSI veranlasst hatte [21].

Dieses Ergebnis ist eine interessante Beobachtung. Zum jetzigen Zeitpunkt ist es allerdings noch zu früh, um generell bei positiven Schilddrüsenantikörpern eine ICSI vorzunehmen. Diese Methode ist momentan einer männlichen Fertilitätsstörung vorbehalten, da eine ICSI-Behandlung außerhalb dieser Indikation nicht zu höheren Schwangerschaftsraten führt [22].

Genehmigter und bearbeiteter Nachdruck aus Leading Opinions: Gynäkologie & Geburtshilfe, 2/2018

Fazit für die Praxis
Eine overte Hypo- oder Hyperthyreose muss behandelt werden, ebenso wie eine subklinische Hypothyreose. Liegt allerdings noch keine solche unterschwellige Schilddrüsenunterfunktion vor, während die TPO-AK aber positiv sind, behandeln wir tendenziell eher auch mit L-Thyroxin. Die Therapie eines hochnormalen TSH >2,5 mIU/l ist nicht notwendig. Diese neue Einschätzung führt dazu, dass weniger unserer Patientinnen als "krank" gelabelt werden.


→Literatur
1. Weeke J et al.: A longitudinal study of serum TSH, and total and free iodothyronines during normal pregnancy. Acta Endocrinologica 1982; 101(4): 531-7
2. Glinoer D et al.: Regulation of maternal thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 276
3. ATA Thyroid & Pregnancy Guidelines 2017
4. Vissenberg R et al.: Pathophysiological aspects of thyroid hormone disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Hum Reprod Update 2015; 21(3): 378-87
5. Polyzos et al.: Thy- roid autoimmunity, hypothyroidism and ovarian reserve: a cross-sectional study of 5000 women based on agespecific AMH values. Hum Reprod 2015; 30(7): 1690-6
6. Kim CH et al.: Effect of levothyroxine treatment on in vitro fer tilization and pregnancy outcome in infer tile women with subclinical hypothyroidism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2011; 95(5): 1650-4
7. Plowden TC et al.: Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity are not asso- ciated with fecundity, pregnancy loss, or live birth. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(6): 2358-65
8. Maraka S et al.: Thyroid hormone treatment among pregnant women with subclinical hypothyroidism: US national assess- ment. BMJ 2017; 356: i6865
9. Tudela CM et al.: Relationship of subclinical thyroid disease to the incidence of gestational diabetes. Obstet Gynecol 2012; 119(5): 983-8
10. Wilson KL et al.: Subclinical thyroid disease and the incidence of hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2012; 119(2 Pt 1): 315-20
11. Haddow JE et al: Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. NE JM 1999; 341: 549-55
12. Lazarus JH et al.: Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. NEJM 2012; 366(6): 493-501
13. Hales C et al.: Controlled antenatal thyroid screening II: effect of treating maternal subopti- mal thyroid function on child cognition. J Clin Endocrinol Metab 2018 Jan 15. doi: 10.1210/jc.2017- 02378. [Epub ahead of print]
14. Nelson SM et al.: Maternal thyroid function and child educational attainment: prospective cohort study. BMJ 2018; 360: k452
15. Korevaar TI et al.: Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood: a population - based prospec tive cohor t study. Lancet Diab and Endocrinol 2016; 4(1): 35 - 43
16. Anderson SL et al.: Maternal thyroid function in early pregnancy and neuropsychological performance of the child at 5 years of age. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103(2): 660-670
17. Benetti-Pinto CL et al.: Subclinical hypothyroidism in young women with polycystic ovar y syn-drome: an analysis of clinical, hormonal, and meta- bolic parameters. Fertil Steril 2013; 99(2): 588-92
18. Glinoer D et al.: Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79(1): 197-204
19. Busnelli A et al.: The impact of thyroid autoimmu- nity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update 2016; 22(6): 793 -794
20. Korevaar TI et al.: Thyroid autoimmunity impairs the thyroidal response to human chorionic gonadotropin: two population-based prospective cohort studies. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(1): 69-77
21. Poppe K et al.: Thyroid autoimmunity and intracytoplasmic sperm injection outcome: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2018; doi: 10.1210/jc.2017-02633. [Epub ahead of print]
22. Grimstad FW et al.: Use of ICSI in IVF cycles in women with tubal ligation does not im- prove pregnancy or live birth rates. Hum Reprod 2016;31(12): 2750-55
Die vollständige Literaturliste finden Sie unter


Autor:

Prof. Dr. med. Jürgen M. Weiss

Luzerner Kantonsspital
CH-6000 Luzern

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert

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