Seit Mai 2018 ist ein Impfstoff zur Prävention von Zoster und Post-Zoster-Neuralgie verfügbar, der inzwischen auch von der STIKO empfohlen wird. Im Folgenden sollen Antworten auf Fragen gegeben werden, die sich im Zusammenhang mit der neuen Impfung ergeben könnten.

An Herpes Zoster (Zoster, Gürtelrose) kann jeder Mensch erkranken, der Varizellen bzw. eine subklinische Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV) durchgemacht hat. Dies betrifft in Deutschland über 90 % der erwachsenen Bevölkerung. Obwohl die genauen Mechanismen der Latenz des Virus und der Reaktivierung noch weitgehend unbekannt sind, gibt es eine Vielzahl von Daten, die zeigen, dass eine eingeschränkte VZV-spezifische T-Zell-Immunität die Zoster-Manifestation begünstigt. Da sich mit zunehmendem Alter die Immunitätslage verschlechtert (Immunoseneszenz), erkranken ältere Menschen besonders häufig an Zoster.

Auf die gesamte Lebensspanne bezogen beträgt das geschätzte Zoster-Risiko der Normalbevölkerung ca. 25 %. Mit fortschreitendem Alter nimmt die Zoster-Häufigkeit zu. So erkranken Menschen, die das 85. Lebensjahr erreichen, mit 50 %iger Wahrscheinlichkeit einmal in ihrem Leben an Zoster. In Deutschland treten in der Alterskohorte der über 50-Jährigen jährlich etwa 300.000 Zoster-Erkrankungen auf [13]. Für immundefiziente Personen aller Altersgruppen ist das Erkrankungsrisiko besonders hoch. Gefährdet sind vor allem Patienten unter immunsuppressiver Therapie, HIV-Infizierte, Empfänger von Organtransplantaten und Patienten mit malignen lymphoproliferativen Erkrankungen [4, 16]. In dieser Personengruppe werden häufig auch Zoster-Rezidive beobachtet, die bei immungesunden Menschen nur selten auftreten.

Die häufigste schwerwiegende Zoster-Komplikation ist die Post-Zoster-Neuralgie (PZN), unter der etwa 5–15 % der Zoster-Patienten leiden [5, 14]. Diese sehr schmerzhafte und schwer therapierbare Zoster-Komplikation kann jahrelang bestehen und so die Lebensqualität der zumeist älteren Patienten erheblich beeinträchtigen. Für die Zoster-Therapie sind zwar wirksame Virustatika verfügbar, da mit der Behandlung aber frühestens beim Auftreten der ersten Hauterscheinungen begonnen werden kann, sind chronische Schmerzen infolge von Nervenläsionen häufig nicht zu verhindern. Zur Prävention von Zoster und PZN steht nun mit Shingrix® ein Impfstoff zur Verfügung, der bei den besonders betroffenen älteren Menschen die Immunabwehr gegen VZV nachhaltig stimuliert und einen wirksamen Schutz aufbaut.

1. Wie ist der Herpes-zoster-Totimpfstoff zusammengesetzt?

Der Totimpfstoff gegen Zoster besteht aus dem Glykoprotein E (gE) als Antigen und dem Wirkverstärker AS01, einer Kombination von Mono-Phosphoryllipid A (MPL) und Saponin (QS21), verpackt in einem Liposom. Glykoprotein E ist ein Oberflächenprotein des Varicella-Zoster-Virus, das die Bindung des Virus an die Zielzelle vermittelt und essenziell für die Vermehrung des Virus ist. Es wird als rekombinantes Protein auf einer Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zelllinie produziert. MPL ist ein Bestandteil der Oberflächenstruktur von Salmonellen und wird vom angeborenen Immunsystem erkannt. Zusammen mit Saponin, einem Extrakt aus der Rinde des Seifenbaums, erzeugt die Adjuvanskombination eine ausgeprägte humorale und zelluläre Immunantwort, v. a. Gedächtniszellen.

Der Zoster-Totimpfstoff unterscheidet sich grundlegend vom dem seit 2004 zugelassenen lebend-attenuierten Zoster-Impfstoff. Dieser Lebendimpfstoff enthält attenuierte vermehrungsfähige Varicella-Zoster-Viren in einer etwa 14-fach höheren Viruskonzentration als im Varizellenimpfstoff. Wegen der mäßigen Wirksamkeit in den höheren Altersgruppen und einer Schutzdauer von wenigen Jahren wurde der Lebendimpfstoff zur Standardimpfung nicht empfohlen [8].

2. Wie gut schützt der HZ-Totimpfstoff und wie oft muss man impfen?

Die Daten aus den klinischen Zulassungsstudien weisen auf einen Schutz von > 90 % in allen Altersgruppen ab 50 Jahren hin [6]. Das Impfschema besteht aus zwei Injektionen, die im Abstand von zwei Monaten verabreicht werden. Falls erforderlich kann die zweite Dosis später, aber innerhalb von sechs Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden.

3. Was sind die Kontraindikationen des HZ-Totimpfstoffs?

Entsprechend der Fachinformation des HZ-Totimpfstoffs [3] ist eine Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe eine Kontraindikation. Tritt nach der ersten Dosis eine Überempfindlichkeit auf, sollte die zweite Impfung nicht vorgenommen werden. Da keine Daten für Schwangere vorliegen, sollten diese Patientinnen aus Sicherheitsgründen nicht geimpft werden.

4. Welche Nebenwirkungen können auftreten, auch im Hinblick auf das verwendete Adjuvans?

Die Kombination der beiden im HZ-Totimpfstoff enthaltenen Adjuvantien Monophosphoryllipid A (MPL) und Saponin QS 21 führt zu einer starken und langanhaltenden Immunantwort, aber auch zu stärkeren Lokalreaktionen. Diese klangen jedoch in fast allen Fällen innerhalb von maximal drei Tagen vollständig ab. Etwa 70 % aller Geimpften berichteten über Schmerzen an der Injektionsstelle. Bei 20 % hatte die Rötung an der Injektionsstelle einen Durchmesser von mehr als 5 cm. Bei älteren Menschen (über 70-Jährige) traten seltener Lokalreaktionen auf als bei 50- bis 70-Jährigen. Etwa zwei Drittel aller Geimpften entwickelten leichte systemische Reaktionen, am häufigsten Müdigkeit (75,3 %), Myalgien (74,0 %) und Kopfschmerzen (64,4 %), die auch in fast allen Fällen innerhalb von drei Tagen vollständig abklangen. Bei etwa 5 % der Geimpften waren die Symptome so stark ausgeprägt, dass die Alltagsaktivitäten beeinträchtigt wurden. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen traten nicht auf. Dennoch sollte die Impfung nicht kurz vor wichtigen beruflichen oder privaten Terminen durchgeführt werden. Es ist wichtig, die Patienten vor der Impfung darüber aufzuklären, dass es sich bei Rötung und Schmerzen im Bereich der Injektionsstelle um eine "normale" Impfreaktion handelt. Ohne Aufklärung kann die Lokalreaktion auch dazu führen, dass Patienten sich die für eine langanhaltende Immunität erforderliche zweite Dosis nicht geben lassen.

5. Wie lange hält der Impfschutz an? Sind Boosterimpfungen erforderlich?

Die Wirksamkeit des HZ-Totimpfstoffs wurde in klinischen Studien über vier Jahre erfasst [6, 2] und wird weiter beobachtet. Immunologische Untersuchungen zeigen, dass die Immunantwort gegen das Impfantigen gE über neun Jahre erhalten bleibt [7]. Inwiefern eine Auffrischimpfung erforderlich ist, kann derzeit noch nicht bestimmt werden. Eine Boosterimpfung nach zehn Jahren wird gegenwärtig in einer klinischen Studie untersucht. Mathematische Modellierungen errechnen eine Schutzdauer von über zehn Jahren [15, 7].

6. Was kostet die Impfung?

Der Abgabepreis der Offizinapotheken beträgt aktuell 113,40 € pro Impfdosis – für einen dauerhaften Schutz sind zwei Dosen erforderlich. Man kann davon ausgehen, dass die STIKO-Empfehlung vom Gemeinsamen Bundesausschuss bestätigt werden wird. Sobald dies der Fall ist, wird die Impfung für die oben genannten Personengruppen von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen werden.

7. Warum sollte gegen HZ geimpft werden, es sind ja etablierte Therapien verfügbar?

Eine Erkrankung zu verhindern ist immer besser als sie zu therapieren. Das gilt auch für den Zoster. Die antivirale Therapie mildert zwar den Verlauf der Erkrankung und beugt Komplikationen vor. Aber auch wenn mit der Behandlung sofort nach Auftreten des Zosterexanthems begonnen wird, werden die zellschädigenden Effekte durch die Virusvermehrung nicht völlig verhindert, so dass eine PZN und andere Komplikationen auftreten können.

8. Wer sollte geimpft werden?

Standardimpfung: Aktuell empfiehlt die Ständige Impfkommission (STIKO) für alle Personen ab 60 Jahren die Anwendung des adjuvantierten Herpes zoster-subunit-(HZ/su)Totimpfstoffes als Standardimpfung [12].

Indikationsimpfung: Für immunsupprimierte Patienten und bei Vorliegen anderer schwerer Grunderkrankungen wird die Impfung aufgrund des erhöhten Risikos für eine Zoster-Erkrankung und ihre Komplikationen bereits ab einem Alter von 50 Jahren empfohlen. Zu den genannten schweren Grunderkrankungen gehören z. B.:
  • Angeborene oder erworbene Immundefizienz oder Immunsuppression
  • HIV-Infektion
  • Rheumatoide Arthritis
  • Systemischer Lupus erythematodes
  • Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen oder Asthma bronchiale
  • Chronische Niereninsuffizienz
  • Diabetes mellitus

Unabhängig von der STIKO-Empfehlung können grundsätzlich Personen ab dem 50. Lebensjahr geimpft werden, weil ab diesem Alter die Erkrankungshäufigkeit deutlich zunimmt.

9. Ist der Totimpfstoff für Patienten mit Immundefizienz oder unter Immunsuppression geeignet?

In Studien war die Impfung auch bei immunsupprimierten Erwachsenen wirksam und sicher. Dies galt sowohl für Menschen, die mit einer HIV-Infektion leben, als auch für Patienten nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Impfungen sollten möglichst vor geplanter Organtransplantation oder Chemotherapie verabreicht werden. Derzeit besteht für unter 50-Jährige allerdings keine Zulassung für den HZ-Totimpfstoff. In begründeten Einzelfällen kann nach entsprechender Aufklärung off label geimpft werden. Die Impfung sollte dann erfolgen, wenn die zugrundeliegende Erkrankung wenig aktiv ist. Im Falle einer planbaren Behandlung mit stark ausgeprägter immunsuppressiver Wirkung sollte die Impfung mindestens zwei bis vier Wochen vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.

Die Zoster-Impfung ersetzt nicht die Varizellen-Impfung. Deshalb sollte bei Hochrisikopatienten der Antikörperstatus gegen das Varicella-Zoster-Virus bestimmt werden. Seronegativen Patienten wird vor geplanter immunsuppressiver Therapie oder Organtransplantation die Varizellenimpfung empfohlen [11].

10. Sollen Menschen geimpft werden, die in der Kindheit oder Jugend Varizellen (Windpocken) durchgemacht haben?

Der HZ-Totimpfstoff wurde speziell für diese Personengruppe entwickelt, um eine Reaktivierung der Varicella-Zoster-Viren zu verhindern, die nach den Windpocken latent in den sensorischen Ganglien persistieren. Das betrifft mehr als 90 % der über 50-jährigen Erwachsenen.

11. Sollten auch Patienten geimpft werden, die bereits früher an Zoster erkrankt waren?

Die Zoster-Erkrankung bewirkt eine starke Stimulierung der VZV-spezifischen zellulären und humoralen Immunität. Dementsprechend treten Zoster-Rezidive bei immunkompetenten Menschen nur selten auf und verlaufen häufig milder als der primäre Zoster [9]. Eine höhere Rezidivrate haben immunsupprimierte Patienten, insbesondere Patienten nach Stammzelltransplantation [10]. Vermutlich profitieren Patienten mit Zoster-Anamnese von einer Impfung, die Datenlage zur klinischen Wirksamkeit ist jedoch begrenzt [12].

12. Mein Patient ist bereits mit dem Lebendimpfstoff geimpft. Soll er jetzt zusätzlich mit dem HZ-Totimpfstoff geimpft werden?

Da ältere Menschen nur mäßig auf die Impfung mit dem attenuierten Lebendimpfstoff ansprechen und der Impfschutz zeitlich begrenzt ist, ist eine Impfung mit dem HZ-Totimpfstoff zu empfehlen. Studien zeigten, dass die Anwendung des HZ-Totimpfstoffs bei zuvor mit dem Lebendimpfstoff Geimpften sicher ist und eine adäquate Immunantwort auslöst, wenn zwischen den Verabreichungen ein Zeitraum von ≥ 5 Jahren liegt [12].

13. Darf der HZ-Totimpfstoff auch subkutan gegeben werden?

Die STIKO weist im Rahmen ihrer Empfehlung auf eine offene randomisierte Phase-III-Studie zur Sicherheit und Immunogenität einer subkutanen (s. c.) Injektion im Vergleich zur intramuskulären (i. m.) Injektion bei zweimaliger Impfung im Abstand von 0 und 2 Monaten hin. Diese zeigte bei gleich guter Immunantwort eine deutlich ausgeprägtere Reaktogenität des Impfstoffes in der s. c.-geimpften Gruppe verglichen mit der i. m.-Gruppe. Es ist jedoch festzuhalten, dass nach Fachinformation für den HZ-Totimpfstoff nur die i. m.-Applikation zugelassen ist.

14. Wie gehe ich mit Patienten um, die orale Antikoagulanzien (Marcumar®, NOAK) einnehmen?

Entsprechend der Fachinformation des HZ-Totimpfstoffs ist bei Personen mit Blutgerinnungsstörungen, zu denen auch Patienten unter Therapie mit oralen Antikoagulanzien zählen, die Impfung "mit Vorsicht" zu verabreichen, da es bei diesen Personen nach intramuskulärer Injektion zu Blutungen kommen kann. In der Fachinformation der Vitamin-K-Antagonisten ist die i. m.-Injektion als kontraindiziert genannt. In den Fachinformationen der NOAK finden sich keine expliziten Angaben dazu. In zwei Studien zur i. m.-Applikation von Grippeimpfstoffen unter oraler Antikoagulation waren keine Blutungskomplikationen aufgetreten [1].

Entscheidet man sich also nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung für die i. m. zu verabreichende Impfung, hat sich in der Praxis die Verwendung einer dünnen Kanüle und die Wahl des M. deltoideus als Injektionsort bewährt. Anschließend ist auf eine ausreichende manuelle Kompression der Injektionsstelle von mehr als zehn Minuten zu achten.

15. Dürfen andere Impfungen gleichzeitig durchgeführt werden?

In einer kontrollierten, randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie (Zoster-004) wurde Studienteilnehmern im Alter von 50 Jahren und älter entweder gleichzeitig mit der ersten Dosis des HZ-Totimpfstoffs eine saisonale Grippeschutzimpfung verabreicht oder nur die Zoster-Impfung. Die Antikörperantworten auf beide Impfstoffe waren bei gleichzeitiger Gabe mit denen bei nicht gleichzeitiger Verabreichung vergleichbar und es wurden keine Unterschiede bei der Verträglichkeit beobachtet. Dementsprechend kann der HZ-Totimpfstoff gleichzeitig mit nicht-adjuvantierten, inaktivierten, saisonalen Grippeimpfstoffen verabreicht werden. Eine gleichzeitige Verabreichung mit anderen Impfstoffen abgesehen von der saisonalen Grippeschutzimpfung wird aufgrund fehlender Daten laut Fachinformation nicht empfohlen.


Literatur
1. Casajuana J, Iglesias B, Fàbregas et al.: Safety of intramuscular influenza vaccine in patients receiving oral anticoagulation therapy: a single blinded multi-centre randomized controlled clinical trial. BMC Blood Disord 2008; 8:1.
2. Cunningham AL, Lal H, Kovac M, et al.: Efficacy of the herpes zoster subunit vaccine in adults 70 years of age or older. N Engl J Med 2016;375(11):1019 – 32.
3. Fachinformation: Shingrix: GlaxoSmithKline (GSK); 2018 [updated März 2018]
4. Gnann JW, Whitley RJ: Clinical practice - Herpes zoster. N Engl J Med. 2002;347:340-46.
5. Hillebrand K, Bricout H, Schulze-Rath R et al.: Incidence of herpes zoster and its complications in Germany, 2005 – 2009. J Infect 2015;70(2):178 – 86
6. Lal H, Cunningham AL, Godeaux O, et al.; ZOE-50 Study Group. Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults. N Engl J Med. 2015;372:2087–96.
7. Schwarz TF, Volpe S, Catteau G et al.: Persistence of immune response to HZsu for up to nine years in older adults. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2018; 14(6):1370–1377
8. Siedler A, Koch J, Ultsch B et al. Background paper to the decision not to recommend a standard vaccination with the live attenuated herpes zoster vaccine for the elderly in Germany. Statement of the German Standing Committee on Vaccination (STIKO) at the Robert Koch Institute (RKI). Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz. 2017;60:1162–79.
9. Shiraki K, Toyama N, Daikoku T. et al. Herpes zoster and recurrent herpes zoster. Open Forum Infect Dis. 2017 Jan 28;4(1):ofx007.
10. Stadtmauer EA, Sullivan KM, Marty FM. A phase 1/2 study of an adjuvanted varicella-zoster virus subunit vaccine in autologous hematopoietic cell transplant recipients. Blood. 2014;124:2921-9.
11. Ständige Impfkommission (STIKO): Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut – 2018/2019. Epid Bull 2018(34):335 – 382.
12. Ständige Impfkommission (STIKO): Wissenschaftliche Begründung zur Empfehlung einer Impfung mit dem Herpes zoster-subunit-Totimpfstoff. Epid Bull 2018(50):525 – 551.
13. Ultsch B, Siedler A, Rieck T, et al.: Herpes zoster in Germany: quantifying the burden of disease. BMC Infect Dis 2011;11:173.
14. Ultsch B, Weidemann F, Reinhold T et al.. Health economic evaluation of vaccination strategies for the prevention of herpes zoster and postherpetic neuralgia in Germany. BMC Health Serv Res. 2013; 26:13:359.
15. Ultsch B, Weidemann F, Koch J, Siedler A, Projektbericht: Modellierung von epidemiologischen und gesundheitsökonomischen Effekten von Impfungen zur Prävention von Herpes zoster [Project report: Modeling of epidemiological and health economic effects of vaccinations for the prevention of herpes zoster] RKI 2017
16. Yanni EA, Ferreira G, Guennec M et al.: Burden of herpes zoster in 16 selected immunocompromised populations in England: a cohort study in the Clinical Practice Research Datalink 2000–2012. BMJ Open. 2018 Jun 7;8(6):e020528.
17. RKI-Impfungen. Gürtelrose (Herpes zoster). Antworten auf häufig gestellte Fragen zu Erkrankung und Impfung.



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Dr. Andreas H. Leischker, M.A.

Facharzt für Innere Medizin – Reisemedizin (DTG),
Gelbfieberimpfstation
Alexianer Krefeld GmbH
47918 Krefeld

Interessenkonflikte: Dr. Leischker hat Honorare/Reisekostenunterstützung von Pfizer, Novartis und Sanofi-Pasteur-MSD erhalten. Er ist Dozent und Mitglied der Akademie des Centrums für Reisemedizin (CRM) Düsseldorf.