Das infektanfällige Kind und mehr: angeborene Immundefekte

Hintergrund: Infektanfälligkeit im Kindesalter ist häufig, primäre Immundefekte sind selten. Leitsymptome von Immundefekten sind vor allem zahlreiche, schwere, chronisch rezidivierende oder atypische/opportunistische Infektionen. Immundefekte sind auch oft mit einer Immundysregulation verbunden. Folgen sind Ekzeme, starke IgE-Erhöhung, Autoimmunzytopenien, Colitis, Lymphoproliferation, Granulome oder unklare Fieberschübe (Tab. 1). Eine rechtzeitige Basisdiagnostik und Kontaktaufnahme mit einem pädiatrischen Immunologen können lebensrettend sein. Die folgende Übersicht ist der zusammenfassende Auszug aus einer kürzlich erarbeiteten AWMF-Leitlinie zum Thema "Diagnostik von primären Immundefekten" [8].

Infektanfälligkeit ist ein wichtiges Leitsymptom für einen primären Immundefekt

Eine pathologische Infektanfälligkeit ist in den meisten Fällen das führende Symptom eines primären Immundefekts. Die Abgrenzung zur physiologischen Infektanfälligkeit ist schwierig, da keine aktuellen epidemiologischen Daten dazu vorliegen, welche Anzahl, Art und welcher Verlauf von Infektionskrankheiten noch als normal zu bezeichnen ist. Zur physiologischen Häufigkeit von Atemwegsinfektionen gibt es eine viel zitierte prospektive Kohortenstudie, die für das Alter von 0 bis 4 Jahren eine mittlere Infektionshäufigkeit von 5 pro Jahr und im Alter von 5 bis 19 Jahren von 3 pro Jahr gezeigt hat. Die Beeinflussung der Infekthäufigkeit durch Faktoren wie soziale Strukturen, Familiengröße oder Besuch einer Kindertagesstätte [13] erschweren es aber, einen oberen Grenzwert für die physiologische Infekthäufigkeit anzugeben.

"ELVIS" als Akronym für eine pathologische Infektanfälligkeit

Zeichen einer pathologischen Infektanfälligkeit können Infektionen durch opportunistische Erreger sein, die bei immunkompetenten Personen nur selten zu schweren Erkrankungen führen, wie z. B. eine Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii, eine Candida-Sepsis, Darminfektionen durch Cryptosporidien oder Mikrosporidien, oder eine disseminierte Infektion durch atypische Mykobakterien. Die Lokalisation der Infektion kann ein Hinweis für eine pathologische Infektanfälligkeit sein. Im Allgemeinen lassen monotope Infektionen eher an anatomische Ursachen, polytope Infektionen hingegen eher an eine systemische Abwehrschwäche denken. Der protrahierte Verlauf von Infektionen oder ein unzureichendes Ansprechen auf antibiotische Therapie sind ebenfalls häufig Hinweise auf eine pathologische Infektanfälligkeit [5]. Zu ungewöhnlichen Verläufen von Infektionserkrankungen gehören auch Infektionskomplikationen durch abgeschwächte Erreger, die nach Lebendimpfungen, wie z. B. nach BCG-Impfung, auftreten können [3]. Schließlich kann der Schweregrad (die Intensität) von Infektionserkrankungen Ausdruck einer pathologischen Infektanfälligkeit sein. Mit dem Begriff "Major-Infektionen" werden hierbei Pneumonie, Meningitis, Sepsis, Osteomyelitis und invasive Abszesse von sogenannten "Minor-Infektionen", wie z.B. Otitis media, Sinusitis, Bronchitis und oberflächliche Hautabszesse, unterschieden. Die Zahl der Infektionen (die Summe) wird gerade von den Betroffenen bzw. Patienteneltern oft als führendes Symptom empfunden, wobei zwischen dem subjektiven Empfinden und der objektivierbaren Dokumentation in einem Beschwerdekalender beträchtliche Unterschiede bestehen können. Die genannten Parameter zur Charakterisierung einer pathologischen Infektanfälligkeit wurden von einer Expertengruppe unter dem Akronym "ELVIS" (Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe) zusammengefasst [2].

Störung der Immunregulation als Leitsymptom für primäre Immundefekte

Das Immunsystem ist ein hochaktives System, das einer komplexen Regulation unterliegt. Genetische Störungen von Abwehrvorgängen beeinträchtigen daher oft nicht nur die Kontrolle von Infektionen, sondern auch die regulatorischen Mechanismen. Zeichen der gestörten Immunregulation können wesentliche, manchmal alleinige Symptome eines primären Immundefekts sein [15].

Während bei pathologischer Infektanfälligkeit häufiger an einen angeborenen Immundefekt gedacht wird, werden Patienten mit Leitsymptomen einer Immundysregulation viel zu selten auf einen Immundefekt abgeklärt.

"GARFIELD" als Akronym für eine Störung der Immunregulation

Nicht-nekrotisierende, epitheloidzellige Granulome können die erste Manifestation eines Immundefekts sein. Sie treten vor allem in der Lunge, in lymphatischen Geweben, im Darm und in der Haut auf. Eine Assoziation mit Erregern (z. B. atypische Mykobakterien) ist möglich, meist können aber keine ursächlichen Keime identifiziert werden. Granulomatöse Entzündungen sind typisch für die septische Granulomatose (v. a. Darm, Urogenitaltrakt, Leber), sie werden aber auch bei ca. 8 % bis 20 % der Patienten mit chronisch variabler Immundefizienz (CVID) nachgewiesen [1]. Autoimmunität ist eine häufige Manifestation bei primären Immundefekten. Am häufigsten sind Autoimmunzytopenien (v. a. bei humoralen Immundefekten, kombinierten Immundefekten, autoimmunem lymphoproliferativem Syndrom (ALPS), Wiskott-Aldrich-Syndrom, IPEX [Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropatie, X-chromosomal vererbt]) und Autoimmunthyreoiditis. Ca. 12 – 20 % der Patienten mit CVID entwickeln eine Autoimmunzytopenie, die oftmals auch der Präsentation mit einer diagnoseweisenden Infektanfälligkeit vorausgeht [4]. Rezidivierendes Fieber ohne infektiologischen Fokus ist die Hauptmanifestation bei periodischen Fiebersyndromen, bei denen das zusätzliche Auftreten von zervikaler Lymphadenopathie, Aphthen, Arthritiden, Myalgien oder abdominellen Beschwerden in der differentialdiagnostischen Einordnung hilft [12]. Rezidivierendes unklares Fieber kann auch die erste Manifestation einer zyklischen Neutropenie [6] oder einer familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (FHL) sein [11]. Ekzematöse Hauterkrankungen sind ein wesentliches Zeichen von primären Immundefekten. Hierzu gehören vor allem früh beginnende, oft schwer zu therapierende Ekzeme bis hin zur Erythrodermie (z.B. bei Omenn-Syndrom, IPEX-Syndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Hyper-IgE-Syndrom). Lymphoproliferation beschreibt die pathologische Vergrößerung von Milz, Leber und Lymphknoten. Sie ist das wesentliche Leitsymptom beim ALPS sowie den X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndromen (XLP) [18, 22]. Auch bei der FHL ist die Hepatosplenomegalie ein diagnostisches Kriterium [11]. Bei Antikörpermangelsyndromen (CVID, manche Hyper-IgM-Syndrome) ist vor allem die Splenomegalie häufig. Die chronische Darmentzündung wird zunehmend als Primärmanifestation von angeborenen Immundefekten erkannt. Besonders ein früher Beginn und/oder ein therapieresistenter Verlauf einer chronischen Diarrhoe kann ein wichtiger Hinweis auf einen Immundefekt sein. Die früh beginnende Colitis ist typisch für das IPEX-Syndrom, kann aber auch bei CGD, NEMO-Defekt, XLP2, Defekten im IL-10/IL-10-Rezeptor oder kombinierten Immundefekten das entscheidende Leitsymptom sein.

Bei Säuglingen mit schweren Ekzemen oder chronischer Colitis, bei Patienten mit rezidivierendem Fieber, chronischer benigner Lymphoproliferation, granulomatösen Erkrankungen, Autoimmunzytopenien (v. a. wenn mehrere Zellreihen betroffen sind), Polyautoimmunerkrankungen, oder unklarem Knochenmarksversagen sollte an Immundefekte gedacht werden – insbesondere, aber nicht nur, wenn diese Leitsymptome mit einer Infektanfälligkeit einhergehen. Das Akronym "GARFIELD" (Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung) fasst also die typischen Manifestationen einer gestörten Immunregulation bei primären Immundefekten zusammen.

Weitere Leitsymptome für primäre Immundefekte

Maligne Erkrankungen, insbesondere Lymphome, können die erste klinische Manifestation von Immundefekten sein. Lymphome bei Immundefekten sind oft B-Zell-Lymphome, treten häufig bei jüngeren Kindern auf, zeigen häufiger einen extra-
nodalen Befall, sprechen oft weniger gut auf die Therapie an und zeigen häufiger Rezidive. Oft, aber nicht immer, sind die malignen Erkrankungen virusassoziiert (EBV, HPV). Besonders häufig treten maligne Erkrankungen bei primären Immundefekten mit erhöhter Chromosomenbrüchigkeit (z.B. Ataxia teleangiectatica, Nijmegen-Breakage-Syndrom, Bloom-Syndrom, Ligase-IV-Defekt, Artemis-Defekt), XLP1, ALPS und Knorpel-Haar-Hypoplasie [19, 21] auf. Syndromale Aspekte wie Dysmorphien (z. B. 22q11-Deletionssyndrom, Hyper-IgE-Syndrom), Albinismus (z. B. Chediak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom), Mikrozephalie (z. B. Nijmegen-Breakage-Syndrom, Cernunnos/XLF-Mangel), Kleinwuchs (z. B. Knorpel-Haar-Hypoplasie, Schimke-Syndrom) oder eine ektodermale Dysplasie (z. B. Anhidrotische Ektodermale Dysplasie mit Immundefekt) können auf einen Immundefekt hinweisen [14].

Auffällige Laborbefunde als erstes Zeichen für einen primären Immundefekt

Neutropenie und Lymphopenie können Begleiterscheinungen einer einfachen, unkomplizierten viralen Infektion sein, aber auch erster Hinweis auf einen Immundefekt. Auch ein Antikörpermangel muss ernst genommen werden und Kontrollen sowie ggf. weitere Untersuchungen nach sich ziehen [10]. Vor allem Säuglinge mit einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID), einer schweren kongenitalen Neutropenie oder einer Agammaglobulinämie können bei der ersten Infektion lebensbedrohlich erkranken. Bei reproduzierbar auffälligen Laborbefunden sind eine sofortige weitere immunologische Abklärung sowie geeignete protektive Maßnahmen (z. B. antibiotische und antimykotische Prophylaxe, Isolation des Patienten) erforderlich.

Basisdiagnostik bei Verdacht auf einen primären Immundefekt

Bei Verdacht auf einen primären Immundefekt wird ein Blutbild mit Differenzierung sowie die Bestimmung der Immunglobuline (IgG, IgA, IgM, IgE) empfohlen [7]. Im Differentialblutbild können Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie oder Thrombopenie erster Hinweis für einen Immundefekt sein und bedürfen weiterer Abklärung. Wichtig ist die Beurteilung der Absolutzahlen unter Berücksichtigung altersabhängiger Normwerte. Die erniedrigten Werte können auf eine verminderte Produktion (z. B. SCID, kongenitale Neutropenie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, chronisches Knochenmarksversagen bei kombinierten Immundefekten) oder ein reduziertes Überleben (z. B. ITP, autoimmun-hämolytische Anämie, Autoimmun-Neutropenie oder Hämophagozytose) hinweisen. Auch eine Eosinophilie kann im Zusammenhang mit Infektanfälligkeit oder Immundysregulation ein Hinweis auf einen primären Immundefekt sein (z.B. beim Hyper-IgE-Syndrom, Omenn-Syndrom, IPEX-Syndrom) [20]. Schließlich kann auch die morphologische Beurteilung des Blutausstrichs wichtige Hinweise auf einen primären Immundefekt geben (z.B. Howell-Jolly-Körperchen bei Asplenie, Mikrothrombozyten bei Wiskott-Aldrich-Syndrom, Riesengranula bei Chediak-Higashi-Syndrom).

Etwa die Hälfte der Patienten mit einem primären Immundefekt leidet an einer Antikörpermangelerkrankung. Die Bestimmung der Immunglobulinspiegel ist daher eine wichtige Untersuchung bei Verdacht auf einen primären Immundefekt. Insbesondere im Kindesalter ist die Beachtung der altersspezifischen Normwerte dabei wesentlich. Bis zum 6. bzw. 10. Lebensmonat sind diaplazentar übertragene mütterliche IgG-Antikörper nachweisbar, so dass eine zuverlässige Beurteilung der kindlichen IgG-Produktion erst danach möglich ist [9]. Die IgA-Produktion reift oft erst im Verlauf der ersten Lebensjahre heran, so dass ein IgA-Mangel erst nach dem 4. Lebensjahr sicher diagnostiziert werden kann. Auch erhöhte Immunglobulinspiegel können auf einen Immundefekt hinweisen, insbesondere ein erhöhtes IgE (z.B. bei Hyper-IgE-Syndrom, Omenn-Syndrom, IPEX-Syndrom) [20], ein erhöhtes IgM (z. B. bei Hyper-IgM-Syndrom, manche Patienten mit NEMO-Defekt) aber auch ein erhöhtes IgG (z. B. bei ALPS).

Bewertung weiterer immunologischer Untersuchungen

Die Untersuchung der Impfantikörper stellt eine aussagekräftige Untersuchung der Funktionsfähigkeit vieler Elemente des Immunsystems dar. Allerdings ist die Interpretation der spezifischen Antikörperkonzentrationen nur in Zusammenschau mit der jeweiligen Immunisierung und dem Alter des Patienten in Kenntnis der spezifischen Ansprechraten auf das jeweilige Impfantigen möglich. Einerseits sprechen nicht alle immunologisch gesunden Personen in der Höhe vergleichbar auf eine Impfung an, andererseits kann auch bei klinisch relevanten Antikörpermangelsyndromen ein partielles Impfansprechen erhalten sein. Die Untersuchung und Interpretation des Impfantikörperprofils unter gezieltem Einsatz von Booster-Impfungen sollte daher als diagnostischer Test in Absprache mit einem in der Immundefektdiagnostik und -therapie erfahrenen Arzt eingesetzt werden.

Auch die Bestimmung der IgG-Subklassen gehört zu den Untersuchungen, deren Interpretation Erfahrung und Hintergrundwissen bedarf. Zum einen sind hier in besonderem Maße die altersabhängigen Normwerte zu beachten, da die Subklassensynthese (v. a. von IgG2 und IgG4) bei Kindern erst mit dem Alter zunimmt und erst mit dem 4. Lebensjahr ausreift. Zum anderen kann das isolierte Fehlen einzelner Subklassen ohne klinische Relevanz bleiben [16], in manchen Fällen aber in Kombination mit klinischen Symptomen und Impfantikörperkonzentrationen auch wichtige Hinweise auf Immundefekte geben.

Die Lymphozytenphänotypisierung hat einen wesentlichen diagnostischen Wert in der Klassifizierung von Patienten mit primärem Immundefekt. Numerische Veränderungen der Lymphozytenpopulationen geben Hinweise auf den zugrundeliegenden Immundefekt und können wegweisend für die Einleitung weiterführender diagnostischer Maßnahmen (z. B. Mutationsanalyse) sein [17]. Darüber hinaus können sich auch prophylaktische Konsequenzen (z. B. Cotrimoxazol-Prophylaxe bei erniedrigten CD4-Zahlen) aus der Typisierung ableiten. Für die Interpretation der Ergebnisse ist der klinische Zusammenhang wesentlich. Hierzu ist meist ein großes Hintergrundwissen zu Immundefekten notwendig. Daher sollten Lymphozytentypisierungen bei V. a. einen primären Immundefekt am besten an einem in der Immundefektdiagnostik und -therapie erfahrenem Zentrum durchgeführt oder gemeinsam mit diesem interpretiert werden.

Im Folgenden sind verschiedene Fälle dargestellt, welche exemplarisch das Herangehen an einen möglichen Immundefekt nach dem hier diskutierten Vorgehen darstellen.

Erschienen in: Kinderärztliche Praxis, 2012; (3) Seite 142-146