Therapien der Zukunft

Im folgenden Beitrag werden neue Therapieansätze für Asthmapatienten vorgestellt, die sich zurzeit in der präklinischen Forschung und in klinischen Studien befinden, und erläutert, welchen Stellenwert diese Therapien künftig haben könnten.

Luftnot, Giemen, Husten oder Brustenge sind die klassischen Symptome, unter denen Patienten mit Asthma bronchiale leiden. Häufig treten diese Beschwerden episodenhaft auf und variieren in ihrer Intensität und Zeit [1, 2]. Akute Verschlechterungen der Symptome, sogenannte Exazerbationen, sind häufig für die Einlieferung der Patienten in Krankenhäuser und für eine erhöhte Morbidität und Mortalität verantwortlich [3]. Die Leitlinientherapie richtet sich nach dem Schweregrad und dem Auftreten der Symptome und besteht aus der alleinigen oder kombinierten Gabe von inhalativen Kortikosteroiden mit β2-Sympathomimetika. Anhand eines Stufentherapieplans werden Art, Dosis und Applikationsroute der Therapeutika den Bedürfnissen des Patienten angepasst [1]. Ein Großteil der Patienten lässt sich durch die Gabe dieser Medikamente, die zur Unterdrückung von Entzündungsreaktionen und zur Relaxation der glatten Muskulatur beitragen, gut kontrollieren. Nachteile der "Standardtherapie" sind:

• Die Medikamente wirken rein symptomatisch und sind nicht kurativ.
• Ein Teil der Asthmatiker, besonders solche in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, spricht auf die Therapie schlecht an [4].
• Langzeittherapien mit systemischen Kortikosteroiden können zu unerwünschten Nebenwirkungen führen [5].

Die Entwicklung neuer Therapien soll dabei helfen, bestehende Behandlungen zu ergänzen oder zu ersetzen und Alternativen für refraktäre schwergradige Asthmatiker zu finden.

Asthma bronchiale ist ein heterogenes Syndrom, das sich anhand von klinischen Charakteristika in unterschiedliche Phänotypen unterscheiden lässt, denen häufig unterschiedliche Pathomechanismen (Endotypen) zugrunde liegen [6, 7]. Abläufe, die zur Entstehung des Krankheitsbildes führen, sind bei allen Endotypen mehr oder weniger vergleichbar. Durch endogene oder exogene Auslöser werden wiederholt Entzündungsreaktionen in der Lunge induziert, die im chronischen Verlauf zu Umstrukturierungsprozessen in den Atemwegen und im Lungengewebe führen, was eine Obstruktion und Überempfindlichkeit der Atemwege zur Folge hat. Stressoren, Zellen und Botenstoffe, die an diesen pathologischen Abläufen beteiligt sind, können sich je nach Endotyp jedoch deutlich voneinander unterscheiden [8, 9].

Im allergischen Asthma entwickeln Patienten eine IgE-Antwort gegenüber einem harmlosen Umweltantigen. Inhalation des Allergens führt zu einer von eosinophilen Granulozyten dominierten Entzündungsreaktion in den Atemwegen, die durch Mastzellen und T-Helferzellen vom Typ 2 und deren Leitzytokinen IL-5, IL-13 und IL-4 vermittelt wird. Wir wissen heute, dass neben den T-Zellen auch sogenannte "innate lymphoid cells" (ILC) vom Typ 2 IL-5 und IL-13 freisetzen können und so auch allergenunspezifisch zu einer Eosinophilie und der Entwicklung von Mukus-produzierenden Becherzellen beitragen können. Dies führte zum Konzept, beide Endotypen aufgrund ihres vergleichbaren Entzündungsprofils unter dem Überbegriff Type-2-High-Asthma zusammenzufassen [10]. Patienten ohne Typ 2-Entzündung in den Lungen werden häufig unter dem Begriff Type-2-Low-Asthma zusammengefasst. Anders als Patienten des Type-2-High-Phänotyps, die zum Großteil gut mit inhalativen Kortikosteroiden kontrollierbar sind, ist diese Gruppe von Patienten therapierefraktär. Sie besteht wahrscheinlich aus unterschiedlichen Endotypen, deren Entzündungsmechanismen weitestgehend unverstanden sind. Studien der letzten Jahre legen nahe, dass Th17-Zellen und deren Leitzytokin IL-17 eine wichtige Rolle bei diesem Phänotyp spielen könnten [11].

In den vergangenen Jahren wurden unterschiedliche Strategien entwickelt, um therapeutisch der Entwicklung der unterschiedlichen Entzündungsreaktionen entgegenzuwirken und somit die Entstehung, Progression und Exazerbation der Erkrankung zu verhindern. Drei dieser Ansätze sollen nun im Folgenden vorgestellt werden:

• Suppression proinflammatorischer Prozesse.
• Förderung antiinflammatorischer Signale.
• Modulation des Immunsystems mittels mikrobieller Bestandteile.

Suppression proinflammatorischer Prozesse

Durch den Einsatz von Antikörpern, die gezielt gegen entzündungsfördernde Botenstoffe gerichtet sind oder deren Signalweiterleitung verhindern, wurden Biologika entwickelt, mit deren Hilfe Patienten mit schwergradigem Asthma bereits erfolgreich behandelt werden. Humanisierte Antikörper gegen IgE (Omalizumab) befinden sich schon seit über einem Jahrzehnt in der klinischen Anwendung [12] und sind vor allem bei schwergradigen Asthmatikern mit Atopie, hohen IgE-Titern und Type-2-High-Phänotyp wirksam [13]. Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab sind Antikörper, die Patienten mit unkontrollierbarem eosinophilem Asthma empfohlen werden, da sie an IL-5 oder den IL-5-Rezeptor binden oder dessen Signalweiterleitung blockieren [14]. Mit Dupilumab, einem Antikörper, der in der Behandlung der atopischen Dermatitis [15] bereits zur Anwendung kommt und die Signalweiterleitung von IL-4 und IL-13 blockiert, befindet sich ein weiterer Antikörper, der gegen Typ-2-Zytokine gerichtet ist, in der finalen Phase der klinischen Testung für Asthma bronchiale [16, 17, 18]. Die Antikörper-vermittelte Blockade der Typ-2-Zytokine wird bei Patienten mit einer hohen Anzahl von Eosinophilen im Blut empfohlen und wirkt sich in dieser Subgruppe der schwergradigen Type-2-High-Asthmatiker positiv auf die Lungenfunktion und Anzahl der jährlich auftretenden Exazerbationen aus [14, 16, 17, 18].

Neben den sehr teuren Antikörpertherapien befinden sich noch weitere Interventionsstrategien zur Suppression des Type-2-High-Phänotyps in Entwicklung. Hierbei wird mittels synthetischer Moleküle die Interaktion zwischen Proteinen (small molecule antagonists) gestört oder gezielt die Protein-codierende mRNA zerstört (DNAzyme) und somit die Entstehung der Proteine verhindert. Fevipiprant ist ein Beispiel für einen "small molecule antagonist". Die Moleküle, die oral verabreicht werden, binden selektiv an Prostaglandin D2 (DP2)-Rezeptoren und unterdrücken so die Wirkung von Prostaglandin D2 (PGD2) [19]. PGD2 wird von Mastzellen freigesetzt und spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung der allergischen Entzündungsreaktion [20, 21, 22]. Erste klinische Studien bestätigten die Sicherheit und den positiven Effekt auf FEV1 und die eosinophile Atemwegsentzündung [23, 24]. Aktuell werden Phase-III-Studien durchgeführt (ClinicalTrials.gov, LUSTER 1,2: NCT02555683 / NCT02563067 und ZEAL 1,2: NCT03215758 und NCT03226392), die zeigen werden, bei welcher Gruppe von schwergradigen Asthmatikern das Molekül wirksam ist und ob es sich auch zur Behandlung von Patienten mit moderatem unkontrolliertem Asthma eignet. DNAzyme sind Moleküle, die die Eigenschaft haben, hochspezifisch an RNA-Sequenzen binden zu können und diese dann mittels einer katalytischen Domäne zu spalten und so die Translation des Proteins zu vermindern [25]. Mit SB010 befindet sich zurzeit ein inhalierbares DNAzym, das gegen GATA3 gerichtet ist, in der klinischen Testung. GATA3 ist ein Transkriptionsfaktor, der eine wichtige Funktion bei der Differenzierung und Entwicklung von Typ-2-T- Helferzellen und ILC hat [26, 27]. Die Blockade dieses zentralen Regulators hat somit das Potenzial, die Sekretion von Typ-2-Zytokinen von beiden Zelltypen zu unterdrücken. Erste klinische Daten zeigen, dass das Medikament sicher ist und gut toleriert wird [28] und vor allem bei Patienten mit eosinophilem Asthma (29] oder COPD [30] wirksam ist. Die Suppression von Alarminen, wie TSLP (thymic stromal lymphopoietin) oder IL-33, ist ein weiterer Ansatz, die Entstehung von Entzündungen in der Lunge zu verhindern. Die Alarmine, die von Epithelzellen gebildet werden, stehen sehr weit vorne in der Entzündungskaskade und sind an der Modulation der sich entwickelten Inflammation beteiligt [31]. Eine Phase-II-Studie mit Tezepelumab (PATHWAY ClinicalTrials.gov number, NCT02054130), einem Antikörper, der gegen TSLP gerichtet ist, konnte zeigen, dass sowohl unkontrollierte Asthmatiker mit Type-2-High- als auch solche mit Type-2-Low-Phänotyp eine reduzierte Anzahl an jährlich auftretenden Exazerbationen zeigen [32]. Andere Untersuchungen, die gezielt mittels Antikörpern Botenstoffe wie TNFα[33, 34] oder IL-17 [35] blockieren, waren bisher nicht effektiv und/oder zeigten Nebenwirkungen. Die Gefahr, dass durch die Suppression von proinflammatorischen Prozessen ungewünschte Nebeneffekte, wie z. B. eine erhöhte Anzahl an Atemwegsinfekten, entstehen, führt zur Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte.

Förderung antiinflammatorischer Signale

Im Vergleich zu den pathologischen Prozessen, die zur Entstehung von Asthma bronchiale führen, sind Mechanismen, die zur Regulation von Immunantworten beitragen und somit ein Überschießen der Entzündung verhindern und zu deren Auflösung beitragen, deutlich schlechter charakterisiert. Eine gezielte Manipulation dieser Abläufe könnte aber dazu beitragen, ein antiinflammatorisches Milieu zu schaffen, das die Entstehung und Progression der Erkrankung verhindert. Mit IL-37 und Wnt-1 wurden in präklinischen Studien zwei Moleküle entdeckt, die das Potenzial haben, antiinflammatorische Abläufe im Körper zu unterstützen. In murinen Modellen der allergischen Atemwegsentzündung konnte mit beiden Molekülen gezeigt werden, dass die Behandlung über die Atemwege zu einer Reduktion von Charakteristika der Lungenerkrankung führt [36, 37, 38]. Folgestudien müssen nun zeigen, über welche Mechanismen die immunsupprimierenden Effekte vermittelt werden und ob die Moleküle auch im Menschen wirksam sind.

Modulation des Immunsystems mittels mikrobieller Bestandteile

Die Rolle von regulatorischen T-Zellen (Treg) bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung eines immunologischen Gleichgewichts und der peripheren Toleranz ist bereits seit Langem bekannt [39]. Ihre weitgreifende immunsupprimierende Wirkung auf zahlreiche Zellen der angeborenen und adaptiven Immunität machen Tregs zu einem interessanten Ziel therapeutischer Interventionsstrategien. Experimentelle Studien zeigen, dass Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiom zur Entwicklung von schützenden Treg-Antworten führen können. Die Tregs, deren Induktion nicht zwingend in der Lunge erfolgen muss, können im Wirt die Suszeptibilität, eine allergische Atemwegsentzündung zu entwickeln, reduzieren [40, 41]. Es konnte gezeigt werden, dass die Zusammensetzung und Diversität des Mikrobioms im Gastrointestinal (GI)-Trakt einen Einfluss auf die Entstehung eines immunregulativen Milieus hat, das die Induktion allergischer Atemwegserkrankungen verhindern kann [42, 43]. Studien der letzten Jahre zeigen, dass Helicobacter pylori (H. pylori), ein Bakterium, das die Magenschleimhaut besiedelt, den Wirt vor der Entstehung von Asthma bronchiale schützen könnte. Mittels Mausmodellen konnte demonstriert werden, dass die Infektion mit dem Bakterium, aber auch die Gabe von nicht-infektiösen Bestandteilen, zu einer Immunregulation im Wirt führt, die unter anderem durch die Induktion von Tregs die Entstehung der Lungenerkrankung verhindern kann [44, 45, 46]. Die Identifikation des Wirkmechanismus und Eignung als Therapeutikum im Menschen sind Fokus aktueller Studien.

Auch in der näheren Zukunft werden therapeutische Ansätze noch nicht in der Lage sein, die Entstehung von Asthma zu verhindern oder die Erkrankung zu heilen. Ein detaillierteres Verständnis über die Pathomechanismen und neue Analysemethoden, die dabei helfen, Patienten besser zu charakterisieren, werden aber erheblich dazu beitragen, Asthmatiker gezielter behandeln zu können.

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Interessenkonflikte: Die Autoren haben keine deklariert.

Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2020; 42 (1) Seite 23-26