Das pneumologische Jahr 2018

Ein in vielerlei Hinsicht interessantes Jahr in der Pneumologie nähert sich seinem Ende. Erfolgversprechende neue Medikamente insbesondere für das schwere Asthma und für das fortgeschrittene Bronchialkarzinom wurden zugelassen. Für die Volkskrankheiten Asthma und COPD, aber auch für das Lungenkarzinom wurden nun praktisch auf einen Schlag im deutschsprachigen Raum die aktualisierten Leitlinien vorgestellt, die zum Teil weitgehende Veränderungen der Vorgehensweise erkennen lassen.

Das Leitmotiv, das in vielen der aktuell erschienenen Arbeiten erkennbar ist, befasst sich mit der genauen Charakterisierung von Patientenkollektiven und deren Subpopulationen. Die "Phänotypisierung" von klinischen, genetischen und immunologischen Auffälligkeiten ermöglichte eine Klassifizierung von Krankheitsmerkmalen, die eine wichtige Voraussetzung eines individualisierten Therapieansatzes darstellt. Dieser hat jetzt sowohl bei der Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen als auch beim Bronchialkarzinom bei einer Reihe von Problemen zu einem Strategiewechsel geführt. Auf diese Aspekte konzentriert sich der folgende Artikel.

Asthma bronchiale

Asthma bronchiale ist eine heterogene chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege. Atemnot, häufig auch anfallsweise, ist neben Husten und thorakaler Enge das führende Symptom. Typisch ist eine ausgeprägte Fluktuation des Beschwerdebilds. Unverzichtbar für die Diagnostik sind eine Lungenfunktionsprüfung und ein Allergietest. Zur Charakterisierung des Asthma-Phänotyps rückt die Untersuchung von Biomarkern wie FeNo (Stickstoffmonoxid im Exhalat), Periostin und Entzündungsmediatoren wie IL4 , IL5 und IL13 in den Fokus. Die Erfassung der Eosinophilie im Blutbild kann inzwischen als etabliert betrachtet werden [1].

Erfassung der Asthma-Kontrolle

Aufgrund der großen Variabilität der Beschwerden ist eine Stadieneinteilung des Asthmas praktisch nicht möglich. Wichtig für den klinischen Alltag ist hingegen eine Erfassung der aktuellen Beschwerdeintensität, die durch die Begriffe "kontrolliert", "teilweise kontrolliert" und "unkontrolliert" charakterisiert wird. Für die Zuordnung zu diesen sehr unterschiedlichen Präsentationsformen der Erkrankung werden Angaben des Patienten – und nach Möglichkeit die Beantwortung eines standardisierten Asthma-Fragebogens – herangezogen (Tabelle 1).

Leichtes Asthma: Dauer- oder Bedarfstherapie?

Im klinischen Alltag beschäftigen uns am meisten die leichten Asthmaformen. Die Diskussion über die ideale Behandlung – eine Dauertherapie mit inhalativen Kortikosteroiden oder die bedarfsorientierte Anwendung kurzwirksamer Beta-2-Sympathomimetika – ist durch aktuelle Studienergebnisse um eine weitere Option reicher geworden.

Ein Großteil der Asthma-Patienten kann mit einer Basistherapie bestehend aus einem inhalativen Kortikosteroid (ICS) und einem kurz- bzw. langwirksamen Beta-2-Sympathomimetikum (SABA/LABA) adäquat und nebenwirkungsarm behandelt werden.

Allerdings haben Patienten, bei denen ein leichtes persistierendes Asthma bekannt ist, nicht selten Bedenken gegenüber einer wie auch immer gearteten Kortisontherapie. Entsprechend entscheiden sie sich durchaus auch ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt für Therapiepausen, oft begleitet bzw. beendet durch deutliche Zunahme der asthmatischen Beschwerden. In der plazebokontrollierten Sygma-1- und Sygma-2-Studie wurde dieses Vorgehen auf den Prüfstein gestellt. Hier konnte für nahezu 4.000 Patienten mit Asthma Grad 2 gezeigt werden, dass eine rein bedarfsorientierte Behandlung mit ICS/LABA gegenüber einer Langzeit-Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden im Hinblick auf die Entwicklung von schweren Asthmaanfällen keinen Unterschied erkennen ließ, dass die Asthma-Kontrolle aber erwartungsgemäß unter Dauertherapie mit Budesonid besser war. Aufgrund der Studienlage ergibt sich zumindest ein vertretbarer Ansatz, die Asthma-Therapie bei nur leichter Symptomatik auch individuell zu gestalten [2, 3].

Schwer behandelbares Asthma

Bei 20 – 25 % der Erkrankten lässt sich allerdings auch unter hochdosierter ICS/LABA-Therapie keine ausreichende Krankheitskontrolle erreichen. Ein besonderes Augenmerk wird in den aktuellen Leitlinien darauf gelegt, Patienten mit mangelnder Therapieadhärenz oder fehlerhafter Inhalationstechnik zu identifizieren, bevor eine Intensivierung der medikamentösen Therapie empfohlen wird. Große Sorgfalt kommt auch dem Ausschluss komplexer Differenzialdiagnosen zu. Dazu gehören die Vocal Cord Dysfunction, die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA), das Mikro-Aspirationssyndrom und die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), früher Churg-Strauss-Syndrom.

Die Kriterien für das schwere Asthma wurden in den Leitlinien konkretisiert. Dazu gehören das Fehlen einer Kontrolle der Erkrankung unter hochdosierter ICS-Anwendung und einem weiteren Medikament (LABA, LAMA, Leukotrienantagonist oder auch Theophyllin) sowie orale Kortikosteroide > 6 Monate/Jahr und gehäufte Exazerbationen. Um auch diese Patienten adäquat behandeln zu können, muss ihr Asthma-Phänotyp, so weit das bisher möglich ist, ermittelt werden. Dazu gehört die gezielte Erfassung von Krankheitsbeginn (Late onset) sowie von typischen Begleiterkrankungen wie Rhinosinusitis oder Nasenpolypen. Einen hohen Stellenwert hat in diesem Kontext der Nachweis einer erhöhten Anzahl von eosinophilen Granulozyten im Blut und/oder im Sputum. Eine Eosinophilie geht im Rahmen eines Asthmas oft mit gehäuften Exazerbationen und einer dauerhaft verschlechterten Lungenfunktion und anhaltender Symptomatik einher.

Aktuelle Behandlungskonzepte, die gezielt gegen das Zytokin Interleukin 5 gerichtet sind, haben sich für Patienten mit schwerem eosinophilen Asthma erfolgreich etablieren können. Dazu gehörten bisher die monoklonalen Antikörper Mepolizumab und Reslizumab. Anfang 2018 wurde außerdem der Anti-IL5-Rezeptor-Antikörper Benralizumab für diese Indikation zugelassen aufgrund der Ergebnisse aus den entsprechenden Zulassungsstudien SIROCCO und CALIMA [4]. Für diese drei Antikörper konnten überzeugende Effekte in Form einer Abnahme der Exazerbationsrate, einer besseren Asthma-Kontrolle, einer Stabilisierung der Lungenfunktion und der Möglichkeit einer Dosisreduktion für systemische Kortikosteroide gezeigt werden. In einem indirekten Vergleich der Studienergebnisse zeigen sich allerdings Hinweise auf gewisse Unterschiede im Wirkungsprofil dieser Substanzen [5]. Eine abschließende Bewertung ist zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht möglich.

Hervorzuheben ist, dass in den in diesem Jahr veröffentlichten Asthma-Leitlinien die Anwendung von Anti-Interleukin-5-Therapie beim schweren eosinophilen Asthma noch vor einer systemischen Kortikosteroid-Anwendung in der Stufe 5 empfohlen wird. Neben dem bereits seit Jahren etablierten Anti-IgE-Antikörper Omalizumab für schwere Formen des allergischen Asthmas stehen nun Biologika auch für das schwere eosinophile Asthma zur Verfügung (Tabelle 2).

Für einen weiteren Antikörper, Dupilumab, der sowohl gegen Interleukin 4 als auch gegen Interleukin 13 gerichtet ist und der somit ebenfalls die Aktivierung von Eosinophilen inhibiert, wurde in einer Reihe von Studien ein deutlicher Benefit nicht nur bei Patienten mit eosinophilem Asthma, sondern auch bei der atopischen Dermatitis nachgewiesen.

COPD

Auch für die COPD wurde 2018 die aktualisierte Sk2-Leitlinie der DGP und der Atemwegsliga vorgestellt. Gegenüber den GOLD-Empfehlungen, zuletzt 2017 aktualisiert, bezieht die deutsche Leitlinie neben der Spirometrie mit Messung der FEV1 die Bodyplethysmographie und die Diffusionskapazität in die funktionsanalytische Diagnostik insbesondere zur Abgrenzung zum Asthma bronchiale mit ein, ebenso die Blutgasanalyse und Pulsoxymetrie. Zur Beurteilung der Lungenfunktion soll für die Diagnose einer COPD der Quotient FEV1/VC unterhalb der LLN (lower limit of normal) liegen, der bei über 50-Jährigen bereits bei 70 % des Sollwerts (gegenüber 80 % bei GOLD) anzunehmen ist.

Neben der Graduierung nach GOLD I–IV anhand der Funktionseinschränkung richtet sich ein besonderes Augenmerk auf die Selbsteinschätzung des Patienten hinsichtlich seiner Symptomatik auf der Basis des CAT-Scores (COPD Assesment Test-Score). Als weiteres wichtiges Kriterium wird das Exazerbationsrisiko bewertet [6]:

• Gruppe A: wenig Symptome
• keine Exazerbationen (CAT-Score < 10)
• Gruppe B: höhergradige Symptome
• geringes Exazerbationsrisiko (CAT-Score > 10), max. 1 ambulant behandelte Exazerbation
• Gruppe C: wenig Symptome
• hohes Exazerbationsrisiko (CAT-Score < 10), mehrere ambulant behandelte Exazerbationen oder 1 stationär behandelt
• Gruppe D: höhergradige Symptome
• häufige Exazerbationen (CAT-Score > 10)

Auf dieser Einteilung basierend gibt es nun die klare Empfehlung, dass für den Großteil unserer Patienten (Gruppe A und B) eine langfristige Basistherapie in Form von LABA oder/und LAMA ausreichend ist. Für die Gruppen C und D ist eine – allerdings in der Regel zeitlich begrenzte – Eskalation sinnvoll. Insbesondere bei häufigen Exazerbationen ist die inhalative Kortikosteroidtherapie in Form einer ICS/LABA-Kombination oder einer Tripletherapie mit ICS/LABA/LAMA indiziert [7].

Sollten neben einer deutlich eingeschränkten Lungenfunktion (FEV1 < 50 %) auch Zeichen einer chronischen Bronchitis bestehen, ist als Add-on-Therapie die Gabe des Leukotrienantagonisten Roflumilast sinnvoll (Tabelle 3).

Dieser Therapie-Algorithmus versucht einer Problematik gerecht zu werden, die durch eine Reihe von Studien intensiv beleuchtet wurde. Auf der einen Seite ist der Vorteil für Patienten mit häufigen Exazerbationen unbestritten, dass unter ICS-Therapie das Risiko für weitere Exazerbationen signifikant reduziert wird. Demgegenüber ist das Pneumonie-Risiko unter Dauertherapie mit inhalativen Kortikosteroiden erhöht. Nach Möglichkeit sollte deshalb bei Stabilisierung der klinischen Situation immer ein Verzicht auf das ICS erwogen werden. Dass ein solches Vorgehen in der Regel gut toleriert wird, konnte in diesem Jahr durch die SUNSET-Studie bestätigt werden [8].

Ein besonderes Augenmerk legen auch die aktualisierten Leitlinien auf die nicht-medikamentöse Therapie der COPD mit den Säulen:

• Raucherentwöhnung
• Arbeitsplatzhygiene
• Patientenschulung, Ernährungsberatung
• Körperliches Training, Physiotherapie
• Schutzimpfungen
• Rehabilitation
• Langzeit-O2-Therapie und nicht-invasive Beatmung

COPD und Begleiterkrankungen

Aufgrund des gemeinsamen Risikoprofils sind COPD und kardiovaskuläre Erkrankungen häufig vergesellschaftet. In den Leitlinien wird explizit empfohlen, bei Erstdiagnose einer COPD pro-aktiv nach Begleiterkrankungen wie KHK, Hypertonie, Herzinsuffizienz und höhergradigen Rhythmusstörungen zu suchen. Eine konsequente Diagnostik und Therapie von Funktionsstörungen beider Organsysteme ist Voraussetzung für die langfristige Stabilisierung der kardiopulmonalen Funktion.

Exemplarisch hat die in diesem Jahr publizierte CLAIM-Studie den positiven Effekt einer antiob-struktiven Therapie mit Indacaterol/Glycopyrronium auf die kardiale Funktion nachweisen können. Sie konnte zeigen, dass es durch die konsequente Anwendung einer COPD-Standardtherapie nicht ausschließlich zu einer Besserung der Lungenfunktion, sondern auch zu einer signifikanten Zunahme des Herzschlagvolumens kam [9].

Bronchialkarzinom

Mit großen Schritten hat sich in den letzten Jahren eine Revolution in der Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms, insbesondere in seiner prognostisch ungünstigen fortgeschrittenen Form vollzogen. Nachdem jahrzehntelang die mittlere Überlebenszeit unter einer konventionellen Chemotherapie bei 12 – 18 Monaten lag, kann diese heute durch die Möglichkeit einer Targeted Therapie 30 Monate und mehr betragen. Einen wichtigen Beitrag für die ebenfalls sehr erfolgreiche Immuntherapie haben die grundlegenden Arbeiten von zwei Wissenschaftlern geleistet, die in diesem Jahr mit der Verleihung des Nobelpreises für Medizin geehrt werden. Der Amerikaner James P. Allison und der Japaner Tasuku Hanjo haben mit der Erforschung der Regulation der antitumoralen Immunität am Beispiel von CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) und PD-1 (Programmed cell death protein 1) den Weg für die therapeutische Nutzung dieses Prinzips geebnet. Die sogenannten Checkpoint-Modulatoren richten sich nicht gegen die Tumorzellen selbst, sondern mobilisieren und stärken das körpereigene Immunsystem in seiner Tumorabwehr.

Auch für das Bronchialkarzinom wurde 2018 eine aktualisierte S3-Leitlinie veröffentlicht, bei der die individualisierte Therapie im Vordergrund steht. Insbesondere bei Vorliegen einer therapierbaren Treibermutation wie EGFR, ALK oder ROS1 – was leider nur bei einem relativ kleinen Teil der Patienten der Fall ist – haben zahlreiche Therapie-Studien der vergangenen Jahre für die Targeted Therapie eine beeindruckende Lebensverlängerung im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie bei guter Lebensqualität und akzeptablem Nebenwirkungsprofil zeigen können. Somit ergibt sich für Patienten mit entsprechender Mutation die Indikation für ein tumorspezifisches Vorgehen nun bereits im Rahmen der First-Line-Therapie.

Ebenfalls erfolgreich hat sich beim Bronchialkarzinom mit immunhistochemisch nachweisbarer PD-L1 (Programmed Death-1 Inhibitor)-Expression die Therapie mit Immun-Checkpoint-Modulatoren in der First-Line-Therapie gezeigt. Zusätzliche Daten sprechen dafür, dass auch ohne nachgewiesene PD-L1-Expression eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ein erfolgversprechendes Vorgehen ist. In diesem Jahr wurde für den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und einer platinhaltigen Substanz die Zulassung für die First-Line-Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms unabhängig von der PD-L1-Expression des Tumors erteilt.

Ausblick

Für das Jahr 2019 sind die Ziele hochgesteckt. Die präzise Erfassung vieler Details im Rahmen von Phänotypisierungen erlaubt inzwischen eine individualisierte Therapie für eine ganze Reihe komplexer inflammatorischer und onkologischer Erkrankungen. Im Fokus bleiben sollte allerdings auch weiterhin der Blick auf den systemischen Charakter chronischer Erkrankungen. Auch bleibt abzuwarten, wie die Ergebnisse einer längerfristigen Therapie aussehen werden und mit welchen Nebenwirkungen umzugehen ist.

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Interessenkonflikte: Die Autorin hat keine deklariert

Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2018; 40 (21) Seite 50-54