Viele Frauen können sich nicht gegen eine Ansteckung mit HIV schützen, da für den Gebrauch von Kondomen die Zustimmung des Mannes erforderlich ist. Mit topischen vaginal applizierbaren Mikrobizidgelen kann das Ansteckungsrisiko dieser Frauen gesenkt werden. Der Erfolg ist allerdings maßgeblich von der Compliance abhängig. Mit alternativen Anwendungsformen wie Vaginalringen könnte die Therapietreue und somit die HIV-Prophylaxe verbessert werden.
Früher galt eine HIV (humanes Immundefizienzvirus)-Infektion als terminale Erkrankung. Dank wirksamer antiretroviraler Medikamentenkombinationen kann sie mittlerweile jedoch als chronische Erkrankung eingestuft werden. Die Bemühungen zur Prävention werden dennoch fortgesetzt. Zu den gängigen Empfehlungen gehören die konsequente Anwendung von Kondomen, sexuelle Abstinenz und die Beschneidung des männlichen Glieds. Diese Empfehlungen können allerdings überwiegend nur von Männern befolgt werden. Frauen sind oft nicht in der Lage, die Benutzung eines Kondoms durchzusetzen oder sich sexuell zu enthalten. Da Frauen weltweit 50 % und in Subsahara-Afrika mehr als 60 % der HIV-Infizierten repräsentieren, ist die Entwicklung von Präventionsstrategien, die Frauen selbst kontrollieren können, von großer Bedeutung. Seit einiger Zeit werden systemische und topische Wirkstoffe zur HIV-Prophylaxe in präklinischen und in klinischen Studien untersucht.
Derzeit ist Truvada® als einziges Medikament von der Food und Drug Administration (FDA) zur oralen Chemoprophylaxe von HIV bei nichtinfizierten Personen zugelassen. Dabei handelt es sich um eine Fixkombination der beiden nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin.
Die konsequente einmal tägliche Einnahme von Truvada® hat sich bisher als einzige Strategie erwiesen, die Frauen in stabilen serodiskordanten Beziehungen nachweisbar schützt. Bei diesen Frauen lag die Wirksamkeit von Truvada® bei über 60 % im Vergleich zu Plazebo. In Studien mit HIV-gefährdeten Frauen, die nicht in stabilen Beziehungen lebten, konnte jedoch aufgrund mangelnder Therapietreue keine entsprechende Wirksamkeit erreicht werden. Zudem ist eine langfristige systemische Exposition gesunder Personen gegenüber antiretroviralen Substanzen nicht ohne Risiko, da diese Wirkstoffe mit einer Abnahme der Knochendichte und proximaler renaler Tubulopathie verbunden sind. Topische Agenzien könnten daher im Vergleich zu systemischen Medikamenten einige Vorteile aufweisen. So ist bei topischer Applikation eine Maximierung der lokalen mukosalen Gewebekonzentration bei begrenzter systemischer Exposition möglich.
Lokale Mikrobizide
Die HIV-Prävention mit lokal applizierbaren Medikamenten wird seit mehr als 20 Jahren erforscht. Bei den topischen Mikrobiziden der ersten Generation handelte es sich um Substanzen mit breitem Wirkspektrum. Dazu gehörten Tenside wie Nonoxynol 9, Polyanionen wie Carrageen und ein Puffergel. Da HIV-Infektionen mit diesen Substanzen nicht verhindert werden konnten, wurde die Entwicklung eingestellt. Zu den topischen Mikrobiziden der zweiten Generation gehören selektive antivirale Einzelsubstanzen und Medikamentenkombinationen. Die meisten Wirkstoffe wurden bereits im Zusammenhang mit der Behandlung von HIV-Infektionen untersucht.
Tenofovir
Das am weitesten entwickelte topische Medikament der zweiten Generation ist vaginal applizierbares Tenofovir-Gel (1 %). Das Gel enthält außerdem eine viskoseverbessernde Substanz, das Befeuchtungsmittel Glyzerin und weitere Inhaltsstoffe, die den physiologischen vaginalen pH-Wert von 4,5 aufrechterhalten.
Die erste klinische Studie zu diesem neuen Medikament wurde vom Centre for the AIDS Program of Research in South Africa (CAPRISA) entworfen. In der doppelblinden kontrollierten randomisierten Phase-IIa-Studie CAPRISA004 wurde die Wirksamkeit des einprozentigen Tenofovir-Gels zur HIV-Prävention in einem koitusabhängigen BAT24-Dosierungsschema bei südafrikanischen Frauen untersucht. Eine Geldosis wurde 12 Stunden vor und eine weitere innerhalb von 12 Stunden nach dem Verkehr aufgetragen. Nach 18-monatiger Anwendung wurde eine Reduzierung der HIV-Ansteckung um 39 % beobachtet. Bei konsequenter Therapietreue (> 80 %) erhöhte sich die Reduzierungsrate auf 54 %.
In dieser und weiteren Studien zur HIV-Chemoprophylaxe wird das Problem der Therapietreue deutlich. Alternative Darreichungsformen wie wirkstofffreisetzende Intravaginalringe könnten die Compliance verbessern. In einer Untersuchung mit Makaken bot ein Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltender Vaginalring in einem Zeitraum von vier Monaten einen vollständigen Schutz vor HIV-Infektionen. Zudem konnte mit dieser Darreichungsform eine wesentlich höhere lokale Wirkstoffkonzentration erzielt werden als in der CAPRISA004-Studie. Seit Dezember 2013 werden die Sicherheit und die Pharmakokinetik einer 14-tägigen Anwendung des Tenofovirdisoproxilfumarat-Vaginalrings nun in einer Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen untersucht.
Dapivirin
Der nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Dapivirin stellt eine antiretrovirale Alternative zu Tenofovir dar. Die Entwicklung von Dapivirin zur HIV-Behandlung wurde aufgrund mangelnder Bioverfügbarkeit eingestellt. Topisches Dapivirin wurde in verschiedenen Darreichungsformen wie einem Diaphragma, einer Tablette zur Einführung in die Vagina, einem Vaginalfilm und einem Vaginalring entwickelt. Die meisten dieser Varianten befinden sich noch in vorklinischen Untersuchungsstadien.
In Phase-I-Studien hat sich mittlerweile ein Vaginalring mit 25 mg oder 200 mg Dapivirin als sicher und akzeptabel für die Anwenderinnen erwiesen. Derzeit wird die Wirksamkeit des Dapivirin-Vaginalrings in der Ring-Studie (IPM027) an fünf Standorten in Afrika untersucht.
Antivirale Kombinationen
Eine Kombinationstherapie mit mehreren Substanzen unterschiedlicher Wirkmechanismen ist Standard bei der Behandlung der HIV. Eine Kombination verschiedener Mikrobizide in einem Freisetzungssystem könnte auch zur topischen Prophylaxe eine additive oder synergistische antivirale Aktivität aufweisen.
Ein Vaginalring mit Dapivirin und Maraviroc wurde bereits in Sicherheitsuntersuchungen getestet, und Tenofovir wurde mit Aciclovir (Anti-HSV-2-Agens) in einem Vaginalring kombiniert. Die Kombination Tenofovir/Aciclovir befindet sich allerdings noch in der vorklinischen Entwicklung.
Quelle: Cottrell ML, Kashuba AD: Topical microbicides and HIV prevention in the female genital tract. J Clin Pharmacol 2014; 54 (6): 603 – 615.
Genehmigter und bearbeiteter Nachdruck aus Ars medici 14+15/2014
Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2015; 37 (7) Seite 42-44